Analyse af AlphaFolds potentiale i lægemiddelforskning

I løbet af de sidste par årtier er meget få nye antibiotika blevet udviklet, hovedsagelig fordi de nuværende metoder til screening af potentielle lægemidler er uoverkommeligt dyre og tidskrævende. En lovende ny strategi er at bruge beregningsmodeller, som tilbyder en potentielt hurtigere og billigere måde at identificere nye lægemidler på.

En ny undersøgelse fra MIT afslører potentialet og begrænsningerne ved en sådan beregningsmetode. Ved hjælp af proteinstrukturer genereret af et kunstig intelligensprogram kaldet AlphaFold undersøgte forskerne, om eksisterende modeller nøjagtigt kunne forudsige interaktionerne mellem bakterielle proteiner og antibakterielle forbindelser. Hvis det er tilfældet, så kunne forskere begynde at bruge denne type modellering til at foretage storskala screeninger for nye forbindelser, der målretter mod tidligere ikke-målrettede proteiner. Dette ville muliggøre udviklingen af ​​antibiotika med hidtil usete virkningsmekanismer, en opgave, der er afgørende for at håndtere antibiotikaresistenskrisen.

Forskerne, ledet af James Collins, Termeer-professor i medicinsk teknik og videnskab ved MIT's Institut for Medicinsk Teknik og Videnskab (IMES) og Institut for Biologisk Teknik, fandt dog ud af, at disse eksisterende modeller ikke fungerede godt til dette formål. Faktisk fungerede deres forudsigelser lidt bedre end tilfældigheder.

"Gennembrud som AlphaFold udvider mulighederne for at opdage lægemidler inden for silico, men denne udvikling skal kombineres med yderligere fremskridt inden for andre aspekter af modellering, som er en del af lægemiddelopdagelsesindsatsen," siger Collins. "Vores undersøgelse taler både om de nuværende evner og de nuværende begrænsninger af beregningsplatforme til lægemiddelopdagelse."

I deres nye undersøgelse var forskerne i stand til at forbedre ydeevnen af ​​disse typer modeller, kendt som molekylære dockingsimuleringer, ved at anvende maskinlæringsteknikker til at forfine resultaterne. Det vil dog være nødvendigt med flere forbedringer for fuldt ud at udnytte proteinstrukturerne fra AlphaFold, siger forskerne.

Collins er seniorforfatter til undersøgelsen, som i dag vises i tidsskriftet Molecular Systems Biology . MIT postdocs Felix Wong og Aarti Krishnan er hovedforfatterne af papiret.

Molekylære interaktioner

Det nye studie er en del af en indsats, der for nylig blev lanceret af Collins' laboratorium kaldet Antibiotics-AI Project, som har til formål at bruge kunstig intelligens til at opdage og designe nye antibiotika.

AlphaFold, en AI-software udviklet af DeepMind og Google, har nøjagtigt forudsagt proteinstrukturer ud fra deres aminosyresekvenser. Denne teknologi har skabt begejstring blandt forskere, der leder efter nye antibiotika, som håber, at de kan bruge AlphaFold-strukturerne til at finde lægemidler, der binder til specifikke bakterielle proteiner.

For at teste gennemførligheden af ​​denne strategi besluttede Collins og hans elever at studere interaktionerne mellem 296 essentielle proteiner fra E. coli med 218 antibakterielle forbindelser, herunder antibiotika såsom tetracykliner.

Forskerne analyserede, hvordan disse forbindelser interagerer med E. coli-proteiner ved hjælp af molekylære dockingsimuleringer, som forudsiger, hvor stærkt to molekyler vil binde sammen baseret på deres former og fysiske egenskaber.

Denne form for simulering er med succes blevet brugt i undersøgelser, der screener et stort antal forbindelser mod et enkelt proteinmål for at identificere forbindelser, der binder bedst. Men i dette tilfælde, hvor forskerne forsøgte at screene mange forbindelser mod mange potentielle mål, viste forudsigelserne sig at være meget mindre nøjagtige.

Ved at sammenligne forudsigelserne produceret af modellen med faktiske interaktioner for 12 essentielle proteiner, opnået fra laboratorieforsøg, fandt forskerne ud af, at modellen havde falske positive rater svarende til sande positive rater. Det tyder på, at modellen ikke var i stand til konsekvent at identificere sande interaktioner mellem eksisterende lægemidler og deres mål.

Ved at bruge en måling, der ofte bruges til at evaluere beregningsmodeller, kendt som auROC, fandt forskerne også dårlig ydeevne. "Ved at bruge disse standard molekylære docking-simuleringer opnåede vi en auROC-værdi på omkring 0,5, hvilket grundlæggende siger, at du ikke klarer dig bedre, end hvis du gættede tilfældigt," siger Collins.

Forskerne fandt lignende resultater, da de brugte denne modelleringstilgang med proteinstrukturer, der er blevet eksperimentelt bestemt, i stedet for de strukturer, der er forudsagt af AlphaFold.

"AlphaFold ser ud til at klare sig nogenlunde lige så godt som eksperimentelt bestemte strukturer, men vi er nødt til at gøre et bedre stykke arbejde med molekylære docking-modeller, hvis vi skal bruge AlphaFold effektivt og omfattende i lægemiddelopdagelse," siger Collins.

Bedre forudsigelser

En mulig årsag til modellens dårlige ydeevne er, at de proteinstrukturer, der tilføres modellen, er statiske, mens proteiner i biologiske systemer er fleksible og ofte ændrer deres konfigurationer.

For at forsøge at forbedre succesraten for deres modelleringstilgang kørte forskerne forudsigelserne gennem fire yderligere maskinlæringsmodeller. Disse modeller er trænet på data, der beskriver, hvordan proteiner og andre molekyler interagerer med hinanden, hvilket giver dem mulighed for at inkorporere mere information i forudsigelserne.

"Maskinlæringsmodellerne lærer ikke kun formerne, men også kemiske og fysiske egenskaber af de kendte interaktioner, og bruger derefter denne information til at revurdere docking-forudsigelserne," siger Wong. "Vi fandt ud af, at hvis du skulle filtrere interaktionerne ved hjælp af disse yderligere modeller, kan du få et højere forhold mellem sande positive og falske positive."

Der er dog stadig behov for yderligere forbedringer, før denne type modellering kan bruges til at identificere nye lægemidler med succes, siger forskerne. En måde at gøre dette på ville være at træne modellerne i flere data, herunder proteiners biofysiske og biokemiske egenskaber og deres forskellige konformationer, og hvordan disse egenskaber påvirker deres binding til potentielle lægemiddelforbindelser.

Med yderligere fremskridt kan forskerne muligvis udnytte kraften i AI-genererede proteinstrukturer til at opdage ikke kun nye antibiotika, men også lægemidler til behandling af en række sygdomme, herunder kræft, siger Collins. "Vi er optimistiske om, at med forbedringer af modelleringstilgange og udvidelse af computerkraft, vil disse teknikker blive stadig vigtigere i lægemiddelopdagelse," siger han. "Men vi har en lang vej at gå for at opnå det fulde potentiale af in silico lægemiddel opdagelse." + Udforsk yderligere

Forskere identificerer nye lægemidler ved hjælp af fortolkelige forudsigelser om dyb læring