Postkoder fortæller RNA-molekyler, hvordan de kommer til deres udpegede steder

De siger, at livet kommer uden en brugsanvisning, men det er ikke helt sandt. Hver celle i vores kroppe lever efter instruktioner udstedt af dens DNA i form af RNA-molekyler. RNA blev for nylig sat i rampelyset som grundlaget for innovative COVID-19-vacciner, men meget grundlæggende viden om dette vitale molekyle – for eksempel hvordan det formår at finde vej i cellen til et udpeget sted – mangler stadig. Forskere ved Weizmann Institute of Science har nu opdaget et cellulært "postnummer"-system, der sikrer, at alt RNA kommer til det rigtige sted til tiden.

Efter at RNA'erne er produceret i kernen, bliver nogle der for at regulere genekspression, men de fleste - især dem, der bærer opskrifterne på proteiner - er beregnet til at forlade kernen til cytoplasmaet, hvor proteiner fremstilles. Tidligere undersøgelser, der sigter mod at afklare, hvordan RNA'er kommer til deres tildelte steder, havde givet modstridende resultater. Nogle foreslog, at ruterne for de strenglignende, lineære RNA-molekyler kan være dikteret af information indeholdt i deres løse ender. Alligevel er nogle RNA'er cirkulære og har åbenbart ikke ender. Andre undersøgelser fandt antydninger af, at visse korte segmenter inden for RNA-molekyler kunne fungere som postnumre, der definerede kvarteret i cellen, hvor hvert RNA hører til, men forskellige undersøgelser rapporterede om forskellige postnumre, og der var begrænset forståelse af, hvordan sådanne postnumre kunne fungere.

Forskningsstuderende Maya Ron og prof. Igor Ulitsky, begge fra Weizmann Institute of Sciences afdelinger for immunologi og regenerativ biologi og molekylær neurovidenskab, testede postnummerhypotesen ved hjælp af en teknik kendt som en "massivt parallel RNA-analyse", der delvist er udviklet i Ulitskys laboratorium . Teknikken gør det muligt at studere tusindvis af forskellige RNA'er samtidigt og opnå resultater inden for få dage i stedet for de år, det tidligere ville have taget at studere de samme RNA'er én efter én. Forskerne indsatte tusindvis af forskellige RNA-segmenter i forskellige "værts"-RNA-molekyler - lineære eller cirkulære - kopier af disse blev derefter indført i millioner af celler. Efter at have adskilt kernen fra disse cellers cytoplasma kunne forskerne fortælle, hvor deres RNA'er var endt.

Efter at have undersøgt omkring 8.000 genetiske segmenter på denne måde, fandt Ron og Ulitsky ud af, at flere dusin af dem faktisk fungerer som postnumre. Disse postnumre instruerer nogle RNA'er til at blive i kernen, fortæller andre om at bevæge sig ind i cytoplasmaet med det samme, og instruerer endnu andre til først at foretage denne bevægelse efter at have dvælet i kernen i et stykke tid. Forskerne opdagede også adskillige proteiner, der fungerer som "postekspedienter", hvis opgave det er at binde sig til RNA'er, "læse" deres postnumre og sende RNA'erne til de steder, der er kodet der.

Bemærkelsesværdigt var der en klar opdeling mellem lineære og cirkulære RNA'er i dette "postsystem". Til at begynde med kunne det samme postnummer tildele et RNA til et andet sted, afhængigt af om det var lineært eller cirkulært. Desuden kørte to sæt postekspedienter sorteringen, et for de lineære RNA'er og et for det cirkulære. Faktisk udstedte hver af ekspedienterne deres egen specifikke slags instruktioner. For eksempel bandt et protein, kaldet IGF2BP1, hovedsageligt til lineære RNA'er, hvilket fremmer deres eksport fra kernen. En anden, kaldet SRSF1, specialiserede sig i at dirigere cirkulære RNA'er til at blive i kernen. Da forskerne blokerede aktiviteten af ​​individuelle proteiner, nåede de RNA'er, der var sorteret af hver af disse postekspedienter, ikke de korrekte steder i cellen.

Ud over at kaste nyt lys over genomets funktion, kan disse fund vise sig nyttige til at designe RNA-baserede terapier. "Mange virksomheder udvikler nu RNA'er, der skal bruges som lægemidler eller vacciner," siger Ulitsky. "At forstå, hvordan de kommer til deres placeringer i cellen, kan hjælpe med at konstruere kunstige RNA'er med ønskede egenskaber. For eksempel, hvis vi ønsker, at et RNA-lægemiddel skal lave store mængder af et bestemt protein, kan det designes til at tilbringe det meste af sin tid i cytoplasmaet. , hvor dette protein kan produceres."

Undersøgelsens resultater kan være særligt værdifulde for brugen af ​​cirkulære RNA'er, som er blevet i fokus for forskningen relativt for nylig, og som er mindre godt forstået end lineære RNA'er.

"I naturen er kun en lille procentdel af RNA'er cirkulære, men de er mere stabile end lineære og bruges derfor i stigende grad i lægemiddeldesign," forklarer Ron.