Undersøgelse finder, at mitokondriel fosfatbærer spiller en vigtig rolle i virulens af Candida albicans

I et papir udgivet i Mycology , fandt professor Yan Wangs team ud af, at i både nematode- og murine infektionsmodeller kan manglen på MIR1-genet, som koder for mitokondriel phosphat-bærer, føre til alvorlige virulensdefekter i Candida albicans.

Yderligere undersøgelser viste, at virulensdefekter var forbundet med defekter i hyfedannelse og produktion af reaktive oxygenarter (ROS). Denne undersøgelse viser, at MIR1 spiller en vigtig rolle i C. albicans mitokondriefunktion, filamentering og virulens og kan være et lovende antifungalt mål.

I Caenorhabditis elegans candidiasis-modellen faldt overlevelsesraten for den vildtype-stamme-inficerede gruppe til omkring 20 % efter 120 timer, mens overlevelsesraten for den mir1Δ/Δ-inficerede gruppe forblev omkring 90 % ved 120 timer. Lignende resultater blev opnået i den murine model. Ingen af ​​musene inficeret med mir1Δ/Δ mutant døde i løbet af 21 dages observation, mens alle musene inficeret med vildtypen eller mir1Δ/MIR1 mutanten døde inden for 8 dage.

Holdet besluttede at undersøge yderligere, hvorfor MIR1 spiller en vigtig rolle i virulens af C. albicans. Hyphal dannelse er en vigtig virulensfaktor for C. albicans til at invadere værten og udøve virulens. Holdet studerede evnen til at danne hyfe af mir1Δ/Δ mutanter under forskellige dyrkningsbetingelser.

Interessant nok udviste mir1Δ/Δ-mutanten alvorlige filamentationsdefekter på de hypha-inducerende agarmedier, herunder YPD + serum, Lee, Spider + glucose, SLAD, SLD og YPS. De fandt endvidere, at tabet af MIR1 resulterede i ikke-fermenterbare kulstofudnyttelsesdefekter, ATP-reduktion og akkumulering af reaktive oxygenarter (ROS) i C. albicans.

Antioxidanten proanthocyanidiner, vitamin E og N-acetylcystein kunne reducere det intracellulære ROS-niveau og delvist redde filamentationsdefekterne af mir1Δ/Δ-mutanten. Tabet af MIR1 førte således til et tab af virulens hos C. albicans, og denne effekt var relateret til defekterne i hyfedannelse forårsaget af ROS-akkumulering.

Så opstår et nyt spørgsmål:Hvordan påvirker ROS-akkumulering dannelsen af ​​hyfer hos C. albicans? Skyldes det blokeringen af ​​de hyfe-fremmende signalveje?

Holdet testede udtryk for 11 hypha-relaterede gener, og de fandt ud af, at mange af generne, herunder ECE1, HWP1, HGC1, HYR1, CST20, CEK1, CPH1, CYR1, TPK1, EFG1 og RIM101, var nedreguleret i mir1Δ /A-mutant. Desuden kunne disse nedreguleringer delvist reddes ved tilsætning af antioxidanten NAC. Samlet hæmmede ROS hyfedannelse af mir1Δ/Δ mutant, delvist ved at nedregulere udtryk for hyfa-relaterede gener.

"Denne undersøgelse viser, at MIR1 spiller en vital rolle i respiration, filamentering og virulens af C. albicans, og at forstyrre respirationen ved at blokere mitokondrielle fosfatbærer kan være en effektiv antifungal strategi," sagde professor Wang.

Flere oplysninger: Qiao-Ling Hu et al., Mitokondriel phosphatbærer spiller en vigtig rolle i virulens af Candida albicans, Mycology (2024). DOI:10.1080/21501203.2024.2354876

Leveret af Tsinghua University Press