Undersøgelse opdager, at en særskilt population af plageskabende blodpladeceller vises med aldring

Efterhånden som mennesker bliver ældre, bliver de mere tilbøjelige til at få blodpropper, når blodlegemer kaldet blodplader klumper sig sammen, når de ikke har brug for det, og kan forårsage store problemer såsom slagtilfælde og hjerte-kar-sygdomme. I årtier har forskere undersøgt, hvorfor ældre menneskers blodlegemer opfører sig på denne måde, ved at bruge deres indsigt til at udvikle det utal af blodfortyndende lægemidler, der nu er på markedet til behandling af den førende dødsårsag i USA.

Nu har UC Santa Cruz professor i biomolekylær ingeniørvidenskab Camilla Forsberg og hendes forskergruppe opdaget en særskilt, sekundær population af blodplader, der opstår med aldring og har hyperreaktiv adfærd og unikke molekylære egenskaber, som kan gøre dem nemmere at målrette med medicin.

Forskerne sporede denne population af blodplader til dens stamcelleoprindelse og fandt, hvad de identificerer som den første nogensinde opdagede aldersspecifikke udviklingsvej fra en stamcelle til en særskilt moden blodpladecelle.

"Spørgsmålet i årtier og årtier har været:hvorfor er aldrende mennesker i så høj risiko for overdreven blodpropper, slagtilfælde og hjerte-kar-sygdomme?" sagde Forsberg. "Vi har denne opdagelse af en helt ny vej, der gradvist dukker op med aldring - ballademagere! Det var aldrig en del af diskussionen."

Forskergruppen præsenterer deres resultater i et papir offentliggjort i Cell . Førsteforfatter Donna Poscablo, Forsbergs tidligere ph.d. studerende, der nu er postdoc ved Stanford University, og hendes jævnaldrende udførte disse eksperimenter med ressourcerne og træningsmiljøet på Institute for the Biology of Stem Cells (IBSC) ved UC Santa Cruz.

Forstå blodplader

Blodpladeceller er en af ​​tre typer blodceller, der produceres af kroppen, hvor røde og hvide blodlegemer er de to andre. Millioner af disse celler flyder hele tiden rundt i blodet, og når der opstår en skade enten internt eller eksternt, størkner de sammen og danner et naturligt, levende bind.

Blodpladedysregulering, som vides at øges med alderen, opstår, når disse celler enten er hyperreaktive og danner blodpropper for ofte eller underpræsterer. I begge tilfælde kan kroppen ikke håndtere blødninger og koagulering ordentligt, selvom hyperreaktivitet er et meget mere udbredt problem.

Alle blodceller begynder som hæmatopoietiske stamceller, en særlig klasse af stamceller, og modnes derefter gennem en række mellemliggende trin kaldet en "differentieringsvej", der fører dem til deres skæbne som enten blodplader, røde blodlegemer eller hvide blodlegemer. Det har været kendt i årtier, at disse hæmatopoietiske stamceller falder med alderen, men det udgør en selvmodsigelse for videnskabsmænd:Hvis de hæmatopoietiske celler er mindre sunde, hvorfor er blodpladerne, de skaber, hyperreaktive?

En 'genvej'

Som stamcellebiologer nærmede forskerne ved UC Santa Cruz dette spørgsmål ved at undersøge de hæmatopoietiske stamceller.

De udførte eksperimenter, der gjorde det muligt for dem at spore disse stamcellers afstamning i musemodeller og opdagede, at nogle af deres blodplader hos gamle mus ikke rejste langs differentieringsvejen.

I stedet tog de, hvad UCSC-forskerne kaldte en "genvej"-vej, hvor de hoppede over de mellemliggende trin og blev straks til megakaryocyt-progenitorer, blodcellestadiet umiddelbart før blodpladeproduktion. Så vidt forskernes viden er dette den første aldersspecifikke stamcellevej nogensinde opdaget.

"Folk tænker på [blodplader og røde blodlegemer] som en afstamning, der deler regulering og mellemstadier indtil det sidste," sagde Forsberg. "At se, at [den sekundære blodpladepopulation] var fuldstændig adskilt hele vejen fra stamcelleniveauet, kun i gamle mus, var virkelig overraskende."

Mens populationen af ​​blodplader produceret fra genvejsvejen er hyperreaktive, fortsætter de blodplader der produceres fra hovedvejen med at opføre sig som blodpladerne hos en ung person.

"Den gradvise differentieringskaskade bevarer en ungdommelig ejendom, og jeg føler, at det også er overraskende i sig selv," sagde Poscablo.

De fandt ud af, at de hyperreaktive sekundære blodplader begynder at blive produceret omkring midten af ​​livet for musene, hvor deres befolkning vokser gradvist med aldring. Indtil videre har forskerne ikke fundet en trigger, der starter produktionen af ​​denne sekundære vej.

Uventet ser det dog ikke ud til at være udløst af selve det aldrende miljø:når en ung hæmatopoietisk stamcelle overføres til et ældet miljø, ser det ikke ud til at det udløser genvejen; og når en ældet hæmatopoietisk stamcelle sættes i et ungt miljø, fortsætter de gamle stamceller med at fungere som gamle stamceller.

"Det var overraskende, aldersresiliensen på den anden vej," sagde Forsberg. "En af blodpladepopulationerne er slet ikke påvirket [af aldring], hvorimod den, vi har opdaget, er - så hele fænomenet er ikke primært induceret af miljøet, men af ​​differentieringsvejen."

Valg af bedre behandlinger

At vide, at denne sekundære population af blodplader eksisterer, vil hjælpe forskere med at finde nye måder at målrette og regulere disse problematiske celler via deres stamceller. Før dette har forskere ikke forsøgt at målrette disse opstrømsceller.

"Fra vores ekspertise kan vi stille spørgsmålene om, hvordan man målretter mod den hæmatopoietiske stamcelle og nu megakaryocyt-stamfaderen, som aldrig rigtig er blevet fremhævet før som et sted at målrette," sagde Poscablo.

Målretning af disse celler kræver muligvis ikke oprettelse af ny medicin, men mere simpelt informerer ordinationen af ​​eksisterende blodfortyndende midler såsom aspirin, som behandler forskellige patienter i varierende grad, selvom de har lignende koagulationsrelaterede symptomer. Ved hjælp af deres musemodeller vil forskerne identificere, hvilken af ​​de to populationer af stamceller, der er mere følsomme over for aspirin og det utal af andre blodpladelægemidler på markedet.

UCSC-forskerne arbejder også i øjeblikket på at finde denne sekundære population af blodplader i humane celler. I musemodellerne vil de fortsætte med at studere, hvordan man manipulerer og kontrollerer genvejsstien.

Flere oplysninger: En alders-progressiv blodpladedifferentieringsvej fra hæmatopoietiske stamceller forårsager forværret trombose, celle (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.04.018. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00413-6

Journaloplysninger: Celle

Leveret af University of California - Santa Cruz