Forskere opdager ny funktion af onkoproteiner

Forskere ved universitetet i Würzburg har opdaget en ny funktion af onkoproteinet MYCN:Det hjælper ikke kun kræftceller til at vokse sig stærkere, men gør dem også mere modstandsdygtige over for medicin. Studiet er publiceret i Molecular Cell .

Onkoproteiner er faktisk afgørende for menneskets overlevelse - tusindvis af dem i vores kroppe sikrer, at celler vokser og deler sig. De hjælper med at hele sår, reparere genetiske skader og booste vores immunforsvar. Men når onkoproteiner holder op med at fungere ordentligt, kan tingene blive farlige - de forårsager ukontrolleret cellevækst og tumorer. Onkoproteinet MYCN er for eksempel årsagen til mange aggressive kræftformer og tumorer, som især rammer børn.

"MYCN-proteiner regulerer produktionen af ​​messenger-RNA (mRNA) i cellekernen og dermed produktionen af ​​proteiner, der fremmer cellevækst," forklarer Martin Eilers, leder af Institut for Biokemi og Molekylær Biologi ved Universitetet i Würzburg (JMU). Tyskland. "Hvis denne proces kommer ud af kontrol, kan den føre til overdreven vækst, udvikling af mutationer og i sidste ende kræft."

Den anden, tidligere ukendte funktion identificeret

Sammen med sit team har Eilers nu opdaget en anden funktion af MYCN ud over reguleringen af ​​mRNA-produktion. I lighed med en faresensor kan MYCN advare en kræftcelle, hvis der er problemer med modningen af ​​mRNA. Dette udløser derefter cellens interne selvbeskyttelsesmekanismer, såsom aktivering af cellereparation eller produktion af beskyttende molekyler.

"MYCN er derfor ikke kun ansvarlig for den hurtige vækst af en kræftcelle, men gør den også mere modstandsdygtig over for eksterne stressfaktorer - for eksempel over for de lægemidler, vi ønsker at bruge til at helbrede kræften," siger biokemikeren.

Sådan virker det:I modsætning til tidligere kendt binder MYCN-proteiner sig også direkte til mRNA og findes i cellen i enten DNA- eller mRNA-bundet form. Hvis modningen af ​​mRNA'et forstyrres, skifter de fra den DNA-bundne til den mRNA-bundne form. Denne kontakt udløser derefter cellebeskyttelse.

"Dette fund udfordrer en model, der har eksisteret i årtier for en af ​​de vigtigste grupper af onkogener," siger Dimitrios Papadopoulos, en postdoc-forsker i Eilers' team. "Mekanistisk forklarer det mange biokemiske egenskaber ved MYCN, som man ikke tidligere har forstået. For eksempel forklarer de rollen for undersektioner af MYCN-proteinet, der var kendt for at være vigtige for MYCN-funktionen, men ikke hvorfor."

Basis for udvikling af nye lægemidler

I flere nationale og internationale samarbejder arbejder Eilers forskningsgruppe på udvikling af lægemidler, der kan målrette MYCN ved at inducere nedbrydningen af ​​disse proteiner i kræftceller. Forskere fra Massachusetts Institute of Technology (MIT) og Institute of Molecular Biology i Mainz er involveret.

"I søgningen efter disse lægemidler, kendt som PROTAC'er, er det afgørende at vide præcis, hvordan MYCN virker og at forstå, hvilke partnere proteinet interagerer med," forklarer Papadopoulos.

"PROTAC står for 'proteolysis targeting chimera' og henviser til nye lægemidler, der specifikt kan inducere nedbrydning af onkoproteiner. Næste skridt bliver at udvikle målrettede lægemidler, der angriber MYCN mRNA-komplekser – vi ønsker også at forstå den nøjagtige funktion af disse forbindelser. "

Flere oplysninger: Dimitrios Papadopoulos et al., MYCN-onkoproteinet er en RNA-bindende accessorisk faktor til det nukleare exosom-målretningskompleks, Molecular Cell (2024). DOI:10.1016/j.molcel.2024.04.007

Journaloplysninger: Molekylær celle

Leveret af Julius-Maximilians-Universität Würzburg