Første skridt mod et kort over hele kroppen over molekylære reaktioner på træning

Forskning bekræfter endegyldigt, at muskelbevægende, kalorieforbrændende aktivitet sænker udviklingen af ​​sygdom, forbedrer kognitiv funktion, booster immunsystemet og reducerer dødeligheden af ​​alle årsager.

Forskere går nu endnu dybere ind i virkningerne af træning på mennesker og andre pattedyr ved at undersøge virkningerne af træning på molekylært niveau. De sigter mod at afdække, i de mindste skalaer, virkningerne af træning og bedre at forstå, hvordan kroppen fungerer i sundheds- og sygdomstilstande.

Molekyler er klynger af atomer. De repræsenterer den mindste enhed af en kemisk forbindelse, der kan deltage i en kemisk reaktion. Sådanne kemiske reaktioner i proteiner, kulhydrater, lipider (fedtstoffer) og nukleinsyrer - de "omics" (cellulære komponenter), der kontrollerer de indre funktioner i hvert organsystem.

Motion ser ud til at ændre disse molekylære arbejdsheste på måder, der er dårligt forstået. At identificere sådanne ændringer giver dog løftet om kliniske fordele for alle mennesker, uanset alder, køn, kropssammensætning eller fitnessniveau.

MoTrPAC's tilblivelse

I slutningen af ​​2016, for at finde ud af mere om træningsinducerede ændringer på molekylært niveau, begyndte National Institutes of Health Common Fund at støtte udvidet forskning i at kortlægge de mindste detaljer om, hvordan træning hjælper med at opretholde sunde væv og organsystemer. Det førte til oprettelse af en national gruppe af samarbejdseksperter kaldet Molecular Transducers of Physical Activity Consortium (MoTrPAC).

Fra starten har Pacific Northwest National Laboratory (PNNL) – under ledelse af biokemikerne Josh Adkins og Wei-Jun Qian – været blandt MoTrPAC's landsdækkende ekspertisecentre inden for dyr og menneskers træning, biomolekylære analyser og bioinformatik.

Konsortiets biomolekylære analysecentre bruger en omics-tilgang til at analysere gener, proteiner eller andre biomolekyler på helkropsniveau. I sidste ende er målet med MoTrPAC at skabe et molekylært kort over træningsresponser i både menneskelige og dyremodeller. Fra muskel til molekyle, et sådant kort ville hjælpe med at afsløre, hvordan træning påvirker sundheden.

"Evnen til at se brede molekylære reaktioner på tværs af organer i kroppen er særligt spændende," sagde Qian om molekylær kortlægning. "Sådan viden kunne være en stærk motivationsfaktor for at træne."

Vægt på proteomik

PNNL's hovedrolle i MoTrPAC er at undersøge træningsinducerede ændringer i proteiner og post-translationelle modifikationer (PTM'er). Proteiner er lavet af aminosyrekæder, der foldes til tredimensionelle strukturer, og som derefter regulerer vævs- og organstruktur og funktion. PTM'er behandler begivenheder, der ændrer proteinfunktioner ved kemisk at modificere specifikke aminosyrer i et givet protein. At studere ændringer i alle påviselige proteiner og deres PTM'er i en prøve kaldes proteomics.

"Vi har været centrale i konsortiets undersøgelsesdesign lige fra begyndelsen, med vægt på proteomics," sagde Adkins. Han anerkendte en kritisk partner:Steven Carr og hans proteomikgruppe ved Broad Institute, et forskningscenter ledet af Harvard University og Massachusetts Institute of Technology.

En kortlægningsudfordring

I en 2020-perspektivoversigt i tidsskriftet Cell , Adkins og PNNL biomedicinsk videnskabsmand James Sanford sluttede sig sammen med andre medforfattere for at beskrive molekylær "cross talk", en slags kemisk telegraf foranlediget af træning blandt en række forskellige væv. Undersøgelsen skitserede også vigtigheden af ​​at kortlægge sådanne molekylære udvekslinger.

Cellen paper introducerede også ideen om et offentligt MoTrPAC-datasæt for at hjælpe med at finde de skjulte mekanismer bag fordelene ved træning. Det trives og vokser nu. En af de ledende analytikere for datasættet er PNNL-kemiker Paul Piehowski.

For Adkins, Qian og andre på PNNL's MoTrPAC-team afhænger proteomikforskning af instrumenter på Environmental Molecular Sciences Laboratory (EMSL), en brugerfacilitet for Department of Energy Office of Science på PNNL-campus. EMSL's muligheder inkluderer en række avancerede orbitrap-massespektrometre. De producerer analyser, der hjælper med at identificere og kvantificere proteiner og andre molekyler fra en række forskellige vævstyper og prøver.

MoTrPAC "er enormt i omfang," sagde Adkins. "PNNL's operationsskala giver os mulighed for at gøre noget af denne størrelse med meget høj kvalitet og høj operationel reproducerbarhed." Han kaldte PNNL-EMSL-rollen i MoTrPAC "en tour de force for en proteomisk undersøgelse. Få på denne skala er blevet udført før."

Et første større papir

MoTrPAC-forskere over hele landet bidrog til en undersøgelse den 2. maj 2024 i tidsskriftet Nature . Dette første store papir, der kom ud af konsortiet, giver det første helorganismekort over molekylære reaktioner på udholdenhedstræning.

Eksperimentets modelorganisme var rotten. Han- og hunrotter af samme art løb på motoriserede løbebånd i 1-, 2-, 4- og 8-ugers perioder. Til kontroller brugte forskere stillesiddende, utrænede rotter, matchet til sex med deres motionerende modparter.

Inden for 48 timer efter hvert træningsinterval indsamlede forskere prøver af fuldblod, plasma og 18 faste væv og spredte dem til omics-centre som PNNL til intensiv analyse.

Af de mange prøver sagde Adkins, "Vi ønsker at forstå integrationen af ​​organsystemer." Molekylære reaktioner i kroppen på udholdenhedstræning er systemdækkende, siger forfattere af Nature papir - en konklusion bekræftet ved at integrere vævsprøver i en række omics-analyser.

Andre resultater blev finjusteret. Motion forbedrer leversundhed og stofskifte, for eksempel. Det omformer og styrker også hjertets struktur, forbedrer veje relateret til tarmintegritet (tarmsundhed er forbundet med betændelse i hele kroppen), beriger immunbaner og reducerer inflammation i lungerne og tyndtarmen. Det er vigtigt, fortæller forfatterne, at de kønsforskelle, der er observeret i træningssvar, fremhæver, hvor vigtigt det er at inkludere begge køn i træningsforskning.

Rotte-menneske-problemet

At oversætte rottedata til konklusioner, der er relevante for mennesker, er udfordrende. Imidlertid er rotter den foretrukne dyremodel, fordi rotte-menneskelige skeletmuskler og organsystems signalmønstre er ens. Det samme er træningsinduceret glukosemetabolisme og hjertereaktioner. Derudover giver de store vævsmasser af rotter bedre prøver end mus til multiomics-analyse.

"Disse data vil hjælpe os med at bringe viden fra rotten ind i den menneskelige sfære," sagde Adkins.

For at hjælpe med at lukke hullet mellem rotte og menneskelige data har MoTrPAC-konsortiet et trænings-respons-eksperiment i gang, som registrerer molekylære reaktioner på udholdenhedstræning og modstandstræning på tværs af en kohorte på 2.000 voksne frivillige mennesker.

Indsigt, med mere på vej

Den seneste Nature papir giver, hvad Adkins kaldte "et landskabsbillede" af multicenter national MoTrPAC-forskning. Samtidig tager andre igangværende undersøgelser snævrere og mere detaljerede syn på konsortiedata. PNNL's Sanford er en del af et forskerhold, der viser, hvordan multiomics hjælper med at identificere vigtige genreguleringsprogrammer, der kommer i spil under træning.

Sanford-holdet kigger på tusindvis af observerede molekylære ændringer. De inkluderede, hvordan træning regulerer genekspression relateret til mitokondrieændringer, varmechokresponser, immunregulering og andre molekylære processer.

Sanford har også sluttet sig til PNNL biostruktur- og funktionsbiokemiker Gina Many og PNNL-dataforsker Tyler Sagendorf i en analyse af løbende rottedata for at undersøge seksuel dimorfi i hvidt fedtvævsrespons.

Hvid fedt er et lagrings- og sekretorisk organsystem forbundet med udviklingen af ​​fedme, hjerte-kar-sygdomme, type 2-diabetes, kræft og andre tilstande. Denne fedttype har også vigtige virkninger på immunsystemet og andre biologiske processer, der opretholder systemisk sundhed.

Indtil videre synes analysen at vise, at der hos rotter er "dybe" forskelle i hvidt fedtvævs respons mellem kønnene. Mens fysisk træning gavner rotter af begge køn, reagerer kun hanrotter på træning ved at miste hvidt fedtvæv. Hos hunrotter forhindrer motion dem i at få fedtmasse på.

Sådanne snævert fokuserede undersøgelser bruger MoTrPAC-datasættet til at lede efter indsigt i, hvordan træning påvirker individuelle væv eller specifikke biologiske processer.

En MoTrPAC-undersøgelse i gang, ser for eksempel på, hvordan træning påvirker gentranskription. Det er processen med at kopiere information fra en DNA-streng til et molekyle kaldet messenger-RNA (mRNA), som videresender genetisk information til de områder af celler, hvor proteiner fremstilles. Et andet eksempel på forskning i gang omhandler effekten af ​​træning på mitokondriel respons. Mitokondrier, der findes i pattedyrsceller, regulerer energiproduktion og stressrespons.

Hvert mindre studie baseret på separate facetter af MoTrPAC-data, sagde Adkins, "er en del af en større vision." Den vision er konsortiets:at kortlægge kroppens molekylære ændringer efter træning.

Flere oplysninger: Temporal dynamik af multiomisk respons på udholdenhedstræning, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-023-06877-w

Journaloplysninger: Natur , Celle

Leveret af Pacific Northwest National Laboratory