Forskere regenererer neurale veje hos mus med celler fra rotter

To uafhængige forskerhold har med succes regenereret musehjernekredsløb i mus ved hjælp af neuroner dyrket fra rottesamceller. Begge undersøgelser, offentliggjort 25. april i tidsskriftet Cell , tilbyder værdifuld indsigt i, hvordan hjernevæv dannes og giver nye muligheder for at genoprette tabt hjernefunktion på grund af sygdom og aldring.

"Denne forskning hjælper med at vise hjernens potentielle fleksibilitet i at bruge syntetiske neurale kredsløb til at genoprette hjernens funktioner," siger Kristin Baldwin, professor ved Columbia University i New York og tilsvarende forfatter til en af ​​de to artikler. Baldwins team genoprettede musens olfaktoriske neurale kredsløb, de indbyrdes forbundne neuroner i hjernen, der er ansvarlige for lugtesansen, og deres funktion ved hjælp af stamceller fra rotter.

"At være i stand til at generere hjernevæv fra en art inde i en anden kan hjælpe os med at forstå hjernens udvikling og evolution i forskellige arter," siger Jun Wu, en lektor ved University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas og den tilsvarende forfatter til det andet papir.

Wus team udviklede en CRISPR-baseret platform, der effektivt kunne identificere specifikke gener, der driver udviklingen af ​​specifikke væv. De testede platformen ved at dæmpe et gen, der er nødvendigt for udvikling af forhjernen hos mus, og derefter genoprette vævet ved hjælp af rottestamceller.

Mus og rotter er to forskellige arter, der udviklede sig uafhængigt i cirka 20 til 30 millioner år. I tidligere eksperimenter var videnskabsmænd i stand til at erstatte bugspytkirtel hos mus ved hjælp af rottestamceller gennem en proces kaldet blastocystkomplementering.

For at denne proces skal fungere, injicerer forskere rottestamceller i museblastocyster - embryoner i tidlige stadier - der mangler evnen til at udvikle en bugspytkirtel på grund af genetiske mutationer. Rottestamcellerne udviklede sig derefter til den manglende bugspytkirtel og komplementerer dens funktion.

Men til dato er generering af hjernevæv ved hjælp af stamceller fra en anden art gennem blastocystkomplementering ikke blevet rapporteret. Nu, ved hjælp af CRISPR, testede Wu's team syv forskellige gener og fandt ud af, at det at slå Hesx1 ud pålideligt kunne generere mus, der ikke havde nogen forhjerne.

Holdet injicerede derefter rottestamceller i blastocyster fra Hesx1 knockout-mus, og rottecellerne udfyldte nichen for at danne en forhjerne hos mus. Rotter har større hjerner end mus, men forhjernerne fra rotter udviklede sig i samme tempo og størrelse som mus. Derudover var rotteneuroner i stand til at transmittere signaler til nabomuseneuroner og omvendt.

Forskerne testede ikke, om forhjernen fra rottestamceller ændrede musenes adfærd. "Der er mangel på gode adfærdstests for at skelne rotter fra mus," siger Wu. "Men ud fra vores eksperiment ser det ud til, at disse mus med rotteforhjerne ikke opfører sig ud over det sædvanlige."

I den anden undersøgelse brugte Baldwins team specifikke gener til enten at dræbe eller dæmpe musens olfaktoriske sensoriske neuroner, der blev brugt til lugtesansen, og injiceret rottestamceller i museembryoerne. Silencing-modellen efterligner, hvad der ses ved neuro-udviklingsforstyrrelser, hvor visse neuroner ikke kan kommunikere godt med hjernen. Drabsmodellen fjernede neuronerne fuldstændigt og simulerede degenerative sygdomme.

De fandt, at blastocyst-komplementering genoprettede musens olfaktoriske neurale kredsløb forskelligt afhængigt af modellen. Når museneuroner var til stede, men tavse, hjalp rotteneuronerne med at danne bedre organiserede hjerneregioner sammenlignet med drabsmodellen. Men da holdet testede disse rotte-mus-kimærer ved at træne dem til at finde en skjult småkage begravet i et bur, var rotteneuroner bedst til at redde adfærd i drabsmodellen.

"Dette virkelig overraskende resultat giver os mulighed for at se på, hvad der er forskelligt mellem de to sygdomsmodeller og forsøge at identificere mekanismer, der kan hjælpe med at genoprette funktioner i begge typer hjernesygdomme," siger Baldwin. Hendes team testede også blastocystkomplementering i sygdomsmodelmus ved hjælp af celler fra mus med normale lugtesystemer. De viste, at intraartskomplementering reddede cookiefund i begge modeller.

"Lige nu bliver folk transplanteret med stamcelle-afledte neuroner for Parkinsons sygdom og epilepsi i kliniske forsøg. Hvor godt vil det virke? Og vil forskellige genetiske baggrunde mellem patienten og de transplanterede celler udgøre en barriere? Denne undersøgelse giver et system hvor vi kan evaluere mulighederne for hjernekomplementering af samme art i meget større skala end et klinisk forsøg," siger Baldwin.

Blastocystkomplementering er stadig langt fra klinisk anvendelse hos mennesker, men begge undersøgelser tyder på, at stamceller fra forskellige arter kan synkronisere deres udvikling med værtens hjerne.

Forskere har også eksperimenteret med dyrkning af menneskelige organer i andre arter som svin ved hjælp af blastocystkomplementering. Sidste år genererede forskere embryonale nyrer ved hjælp af menneskelige stamceller i grise, hvilket tilbyder en potentiel løsning for de mange mennesker på ventelister til transplantationer.

"Vores ambition er at berige svineorganer med en vis procentdel af humane celler, med det formål at forbedre resultaterne for organrecipienter. Men i øjeblikket er der stadig mange tekniske og etiske udfordringer, som vi skal overvinde, før vi kan teste dette i kliniske forsøg, og vi skal ikke overvinde det." " siger Wu.

Udover undersøgelsernes implikationer i medicin, er holdene også interesserede i at bruge denne tilgang til at studere hjernen hos mange vilde gnavere, som ikke var tilgængelige i laboratoriemiljøet.

"Der er over 2.000 levende gnaverarter i verden. Mange af dem opfører sig anderledes end de gnavere, vi normalt studerer i laboratoriet. Interspecies neurale blastocystkomplementering kan potentielt åbne døren for at studere, hvordan hjernerne fra disse arter udvikler sig, udvikler sig og fungerer ," siger Wu.

Flere oplysninger: Funktionelle sensoriske kredsløb bygget af neuroner af to arter, Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.042. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00358-1

Generering af rotteforhjernevæv i mus, celle (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.017. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00308-8

Journaloplysninger: Celle

Leveret af celletryk