COVID-19-virus forstyrrer proteinproduktion:Forsker diskuterer hendes seneste resultater

På trods af enorme fremskridt i vores forståelse af COVID-19 i løbet af de sidste fire år, er sygdommen stadig meget blandt os – og der er stadig meget at lære.

Én ting ved vi:Efter infektion er det afgørende, at vores celler laver nye proteiner til at forsvare sig mod virussen.

Men Talya Yerlici, en post-doc forsker ved University of Torontos Temerty Fakultet for Medicin, viste for nylig, hvordan SARS-CoV-2 forstyrrer fremstillingen af ​​proteiner.

Hun er den første forfatter til et papir, der beskriver processen, der for nylig blev offentliggjort i tidsskriftet Cell Reports .

Forfatteren Jenni Bozec talte for nylig med Yerlici – som er baseret i professor Karim Mekhails laboratorium i afdelingen for laboratoriemedicin og patobiologi – om resultaterne.

Hvad har du opdaget om, hvordan COVID-19 bruger proteiner?

En måde, SARS-CoV-2 gør os syge på, er ved at bruge en strategi kaldet "host shutoff". Det betyder, at mens virussen laver kopier af sig selv, bremser den også produktionen af ​​vitale komponenter i vores celler. Som følge heraf tager vores kroppe længere tid om at reagere på infektionen.

Når SARS-CoV-2 kommer ind i vores celler, forstyrrer det processen med at lave proteiner, som er afgørende for, at vores celler fungerer korrekt. Et særligt SARS-CoV-2-protein kaldet Nsp1 har en afgørende rolle i denne proces. Det stopper ribosomer, maskineriet, der fremstiller proteiner, i at udføre deres arbejde effektivt. Virussen er som en klog sabotør inde i vores celler, der sørger for, at dens egne behov bliver opfyldt, mens den forstyrrer vores cellers evne til at forsvare sig selv.

Vi fandt ud af, at Nsp1 er god til at blokere ribosomer i at lave nye proteiner, men også forstyrrer produktionen af ​​nye ribosomer. Faktisk lukker den ned for maskineriets output og evnen til at lave selve maskineriet - et alvorligt dobbelthit.

Det gør det ved at blokere modningen eller behandlingen af ​​specialiserede RNA-molekyler, der er nødvendige for at bygge ribosomer. Dette tilføjer et nyt lag af kompleksitet til vores forståelse af SARS-CoV-2's interferens med værtscellen.

Hvordan kan denne opdagelse påvirke behandlingen for dem med COVID-19?

Med udgangspunkt i vores offentliggjorte forskning vil det være afgørende at forstå, hvordan Nsp1 virker for at forhindre forskellige typer humane celler, væv og organer i at danne proteiner, når de er inficeret med forskellige varianter af SARS-CoV-2 og relaterede coronavirus.

Forskere har arbejdet på at finde præcisionsmedicin, der kan modvirke Nsp1 og hjælpe med at bekæmpe den konstant udviklende SARS-CoV-2-virus. Disse lægemidler har til formål at hjælpe inficerede celler med at fortsætte med at producere proteiner og opbygge et robust immunrespons, når de håndterer infektion. Igangværende forskning i sådanne lægemidler skulle nu have gavn af at teste, om de kan blokere Nsp1 i at forstyrre både produktionen og funktionen af ​​ribosomer, og dette skulle hjælpe med at finde mere effektiv præcisionsmedicin.

Hvad fik dig til denne forskningslinje?

Dette projekt startede på grund af omstændigheder under COVID-lockdown. Vi ville gerne hjælpe i kampen mod pandemien. Men da jeg ikke fysisk kunne arbejde i laboratoriet, benyttede vi lejligheden til at analysere næste generations sekventeringsdatasæt beregningsmæssigt hjemmefra.

Ved at se på offentliggjorte RNA-sekventeringsdatasæt indså vi, at celler inficeret med SARS-CoV-2, sammenlignet med uinficerede celler, kan have svært ved at behandle de RNA-molekyler, der er nødvendige for at bygge ribosomer. Gennem denne analyse udviklede vi sammen med Dr. Mekhail hypoteser og designede projektet.

Jeg havde det privilegium at samarbejde tæt med de talentfulde medlemmer af Mekhail-laboratoriet, herunder Alexander Palazzos gruppe fra afdelingen for biokemi på Temerty Medicine og Brian Raught og Razqallah Hakems laboratorier på Princess Margaret Cancer Center (University Health Network).

Dette arbejde ville ikke have været muligt uden den kollektive indsats fra vores team og samarbejdspartnere, og jeg er taknemmelig for deres bidrag. Mine ansvarsområder omfattede at udføre adskillige praktiske eksperimenter og bioinformatiske analyser, analysere resultaterne og forberede papiret til peer review og publicering.

Hvad var de mest udfordrende og givende aspekter af dette projekt?

Den mest udfordrende del var at udføre forskning under en global pandemi, som præsenterede mange logistiske forhindringer – fra forstyrrede laboratorierutiner til begrænsninger for indsamling og brug af prøver inficeret med SARS-CoV-2.

På den anden side var muligheden for at bidrage til vores forståelse af SARS-CoV-2 virale mekanismer og kaste lys over potentielle terapeutiske mål utroligt tilfredsstillende. Det er dybt glædeligt at se vores forskning kulminere i et offentliggjort papir, og at vide, at det kan være grundlaget for fremtidige strategier til bekæmpelse af coronavirus.

Hvad er dine langsigtede mål som videnskabsmand?

Som uafhængig efterforsker i mit kommende laboratorium vil jeg undersøge, hvordan de komplekse processer ved fremstilling af ribosomer påvirker kroppens naturlige forsvar mod vira. Det er et område, jeg finder overbevisende og byder på rige muligheder for yderligere udforskning.

En tilgang, jeg er særligt interesseret i, er at integrere RNA-sekventering med genetisk CRISPR og kemiske screeninger med små molekyler, målrettet mod forskellige stadier af ribosombiogenese på tværs af forskellige infektioner eller infektionsefterlignende tilstande.

Sådanne integrerede tilgange lover at afdække nye mekanismer, der ligger til grund for reguleringen af ​​antivirale reaktioner og bør hjælpe os med at finde innovative og virkningsfulde måder at bekæmpe virusinfektioner på.

Flere oplysninger: V. Talya Yerlici et al., SARS-CoV-2 retter sig mod ribosomal RNA-biogenese, cellerapporter (2024). DOI:10.1016/j.celrep.2024.113891

Journaloplysninger: Cellerapporter

Leveret af University of Toronto