Forskere kaster lys over, hvordan stressede celler sekvestrerer proteindannende mRNA'er

Celler har udviklet komplicerede strategier til at klare en lang række cellulære belastninger, herunder sekvestrering af specifikke mRNA'er for at beskytte dem mod nedbrydning og for at opretholde cellulær homeostase. Forskere ved University of California, San Francisco (UCSF), ledet af professor og Howard Hughes Medical Institute Investigator Christopher SH Kim, har afsløret kritisk indsigt i, hvordan stressede celler selektivt sekvestrerer proteindannende mRNA'er.

I en undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Nature afslører forskerholdet, hvordan celler udnytter specialiserede RNA-bindende proteiner til dynamisk at kontrollere mRNA-lokalisering og stabilitet under cellulære stressforhold. De nulstillede to særlige RNA-bindende proteiner, ELAVL1 og ELAVL2, som er kendt for deres roller i at regulere genekspression post-transkriptionelt.

Holdet opdagede, at ved udsættelse for cellulære stressfaktorer såsom varmechok eller oxidativt stress, omfordeles ELAVL1 og ELAVL2 hurtigt fra deres oprindelige cytoplasmatiske steder til membranløse rum i cytoplasmaet. Disse rum er kendt som stressgranulat, der dannes som beskyttende hubs, hvor mRNA'er og RNA-bindende proteiner samles under cellulær stress.

"Denne lokalisering af ELAVL1 og ELAVL2 til stressgranulat ser ud til at være en generel reaktion udløst af forskellige typer cellulær stress," siger professor Kim. "Vores resultater tyder på, at celler strategisk rekrutterer RNA-bindende proteiner til disse rum som en måde at håndtere og tilpasse sig til stressforhold."

Det bemærkelsesværdige er, at ELAVL1 og ELAVL2 gør mere end blot at flytte til stressgranulat; de udvælger aktivt specifikke mRNA'er til at tage med sig. Ved hjælp af sofistikerede RNA-sekventeringsteknikker fandt forskerne ud af, at ELAVL1 og ELAVL2 selektivt binder og sekvestrerer en specifik undergruppe af proteindannende mRNA'er til stressgranulat.

Disse sekvestrerede mRNA'er er for det meste forbundet med essentielle cellulære funktioner, herunder cellevækst, proliferation og DNA-reparation. Ved at beskytte disse mRNA'er foreslår forskerne, at celler hurtigt kan genoptage proteinsyntesen og komme sig mere effektivt, når stressforholdene aftager.

"Det er, som om cellerne har et 'stress-overlevelsesværktøj' klar i form af disse ELAVL-proteiner," forklarer Dr. Yutao Zhao, en postdoktor i Kim-laboratoriet og førsteforfatter af undersøgelsen. "Under stress kan de selektivt pakke essentielle mRNA'er ind i stressgranulat, hvilket sikrer deres stabilitet, indtil cellen er klar til at genoptage væksten."

De præcise molekylære mekanismer, hvorved ELAVL1 og ELAVL2 skelner mellem forskellige mRNA'er, forbliver et spændende område for fremtidig undersøgelse. Forståelse af disse mekanismer kan føre til potentielle terapeutiske strategier til modulering af RNA-bindende protein-medieret mRNA-sekvestrering i forskellige sygdomssammenhænge, ​​herunder neurodegenerative sygdomme og cancer.