Forskere viser, at proteiner, der er kritiske i dag-nat-cyklusser, også beskytter celler mod mutationer

Proteiner, der spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​dag-nat-cyklusser og timingen af ​​biologiske processer, fungerer også som et vigtigt forsvar mod DNA-skader i huden, ifølge en ny undersøgelse fra Northwestern University.

Forskningen, offentliggjort i tidsskriftet Nature Communications, fandt ud af, at cirkadiske urproteiner REV-ERBα (og REV-ERBβ) er nøgleregulatorer for DNA-reparation, specifikt gennem den ikke-homologe endesammenføjningsvej (NHEJ).

"Døgnrytme er afgørende for mange aspekter af menneskets fysiologi, herunder søvn-vågen-cyklusser, hormonregulering og metabolisme," sagde hovedforfatter Richard Schwartzentruber, en kandidatstuderende i laboratoriet hos Northwesterns Dr. Joseph Takahashi, Charles E. og Susan T. .

"Vores resultater afslører en fuldstændig uventet sammenhæng mellem døgnrytmer og kroppens reaktion på DNA-skadelige stoffer såsom UV-lys, som er den vigtigste miljømæssige årsag til hudkræft," sagde han.

Døgnrytme er indre kropsure, der regulerer mange fysiologiske og adfærdsmæssige processer over cirka 24-timers cyklusser. Afbrydelserne af disse interne ure forårsaget af det moderne liv, såsom skifteholdsarbejde og jetlag, har været forbundet med øget kræftrisiko hos mennesker.

I mere end 40 år har forskere vidst, at forstyrrede døgnrytmer, i form af mutationer eller ændret funktion af døgnrytmegener, er forbundet med DNA-reparationsmangler og øget kræftrisiko. De underliggende årsager var dog ikke klare.

"Vores forskning var oprindeligt inspireret af forbindelsen mellem forstyrrede døgnrytmer og kræft," sagde Schwartzentruber. "Vi ønskede at forstå, hvordan tabet af cirkadisk urfunktion, specifikt af REV-ERB-proteinerne, kunne føre til øgede niveauer af DNA-skader og fremme dannelsen af ​​hudkræft i dyremodeller."

For at undersøge dette brugte forskerne mus med specifikke circadian clock-genmutationer, der efterligner forhold observeret i humane kræftformer. De fandt ud af, at mus, der manglede enten REV-ERBα eller REV-ERBβ, havde nedsat DNA-reparation og øget følsomhed over for DNA-skadelige midler som ultraviolet (UV) stråling, som er en kendt årsag til hudkræft.

Yderligere analyse afslørede, at den nedsatte DNA-reparationskapacitet i REV-ERB-deficiente mus skyldtes dysreguleringen af ​​NHEJ-vejen, et kritisk system i cellen, der reparerer beskadiget DNA.

For bedre at forstå de cellulære og molekylære mekanismer, der ligger til grund for denne forbindelse, isolerede og studerede forskerne derefter hudceller fra musene. De brugte avancerede billeddannelsesværktøjer og molekylærbiologiske teknikker til at måle DNA-skader og reparation i disse celler.

"Vi fandt ud af, at REV-ERBα er specifikt rekrutteret til steder med DNA-skade i hudceller," sagde Schwartzentruber. "REV-ERBα ser ud til at spille en væsentlig rolle i at fremme DNA-reparationsprocessen som reaktion på DNA-skadelige midler."

Forskerne validerede også disse fund i menneskelige hudceller og demonstrerede, at den DNA-reparationsfremmende funktion af REV-ERB-proteiner er bevaret mellem mus og mennesker.

"Vores undersøgelse giver det første molekylære bevis på, at REV-ERB-proteiner er afgørende for DNA-reparation i huden," sagde Schwartzentruber. "Vi mener, at dette kan forklare sammenhængen mellem forstyrrede døgnrytmer og øget kræftrisiko observeret hos mennesker."

At forstå den rolle, som cirkadiske urproteiner spiller i DNA-reparation, kan føre til nye strategier til at afbøde virkningerne af forstyrrede døgnrytmer eller udviklingen af ​​DNA-reparationsfremmende lægemidler modelleret efter REV-ERB'er.

"Disse resultater afslører en vigtig ny dimension af cirkadisk biologi og foreslår potentielle terapeutiske veje til at fremme DNA-reparation og forebygge hudkræft," sagde Takahashi.