Team kortlægger, hvordan autofagi fungerer hos pattedyr; SARS-CoV-2-infektion kan forstyrre processen

Autofagi er en fundamental cellulær proces, der spiller en afgørende rolle i opretholdelsen af ​​cellulær homeostase, ombygning og overlevelse. Det involverer nedbrydning og genbrug af beskadigede organeller, proteiner og andre cellulære komponenter. Et team af forskere ledet af professor Noboru Mizushima fra University of Tokyo og RIKEN Center for Integrative Medical Sciences har nu kortlagt de detaljerede molekylære mekanismer for selektiv autofagi hos pattedyr og afdækket, hvordan infektion med SARS-CoV-2 kan forstyrre denne proces.

Autofagi er en flertrinsproces, der er stramt reguleret af forskellige proteiner. Holdet fokuserede på en specifik type selektiv autofagi kaldet LC3-associeret fagocytose (LAP), som er særlig vigtig for fjernelse af beskadigede organeller og patogener. De brugte en kombination af avancerede billeddannelsesteknikker, biokemiske analyser og genetiske analyser til at dissekere de molekylære begivenheder involveret i LAP.

Deres resultater afslørede den sekventielle rekruttering og aktivering af nøgleproteiner, der orkestrerer LAP. Processen starter med genkendelse og målretning af beskadigede organeller af specifikke receptorer. Dette fører til dannelsen af ​​en isolationsmembran omkring den beskadigede last, som derefter udvider sig og modnes til et autophagosom. Autophagosomet smelter i sidste ende sammen med lysosomer, hvilket resulterer i nedbrydning og genanvendelse af det opslugte materiale.

Forskerne opdagede også, at SARS-CoV-2-infektion kan forstyrre LAP ved at målrette mod nøglekomponenter i LAP-maskineriet. Virussen kaprer LAP-vejen for at lette dens indtræden i værtsceller og undgå immundetektion. Denne undergravning af LAP bidrager til patogeniciteten af ​​SARS-CoV-2 og kunne forklare den observerede cellulære skade og dysregulering af immunresponser hos COVID-19-patienter.

"Vores omfattende forståelse af LAP giver ny indsigt i cellulære kvalitetskontrolmekanismer og foreslår potentielle terapeutiske veje til behandling af sygdomme forbundet med autofagi dysfunktion," siger professor Mizushima. "Ydermere kaster opdagelsen af ​​SARS-CoV-2, der interfererer med LAP lys over den virale patogenese og kan føre til udviklingen af ​​nye antivirale strategier."

Denne forskning, offentliggjort i tidsskriftet Nature Cell Biology, fremhæver vigtigheden af ​​at forstå det molekylære grundlag for cellulære processer i sundhed og sygdom. Ved at belyse de detaljerede mekanismer for selektiv autofagi og dens afbrydelse af SARS-CoV-2, baner holdets resultater vejen for fremtidige terapeutiske interventioner rettet mod autofagi-relaterede veje.