Forskere afklarer, hvordan DNA-skadesignalering fungerer

DNA bliver konstant beskadiget af forskellige miljømæssige stoffer og metaboliske processer. For at opretholde genomets integritet og forhindre mutationer har celler udviklet komplekse DNA-skaderespons (DDR)-veje. Et nøgletrin i DDR er aktiveringen af ​​kinase ataxia-telangiectasia mutated (ATM). ATM phosphorylerer adskillige substrater for at orkestrere DNA-reparation og cellecykluskontrolpunkter.

Forskere ved Francis Crick Institute har nu kortlagt signalnettet nedstrøms for ATM ved hjælp af kemiske inhibitorer, kvantitativ massespektrometri og genetiske tilgange. Disse undersøgelser afslørede kritiske roller for kinasen CHK2 og ubiquitin-ligasen RNF8 for DNA-skadesignalering af forskellige ATM-substrater.

Et interessant fund af undersøgelsen er den hierarkiske phosphorylering af ATM-substrater. Nogle substrater, såsom checkpoint-kinasen CHK2, phosphoryleres direkte af ATM, mens andre, såsom histonvarianten H2AX, phosphoryleres af nedstrøms kinaser aktiveret af ATM. Denne hierarkiske phosphorylering sikrer, at forskellige DNA-reparations- og cellecykluskontrolpunkter aktiveres på en koordineret måde.

Sammen giver dette arbejde en detaljeret forståelse af ATM-signalnetværket og hvordan det koordinerer DNA-reparation og cellecykluskontrolpunkter for at opretholde genomets integritet. Denne viden kan føre til udvikling af nye behandlingsformer for kræft og andre sygdomme karakteriseret ved DNA-skader.