Discovery opgraderer modellen for, hvordan delende celler overvåger ligelig fordeling af deres kromosomer

*Undersøgelse afslører tidligere ukendte roller for konserverede proteinkomplekser i celledelingsprocessen.*

24. februar 2023

Berkeley, CA -Et team af forskere ledet af forskere ved University of California, Berkeley, har opdaget en ny mekanisme, som celler bruger til at sikre en jævn fordeling af genetisk materiale under celledeling. Fundet, offentliggjort i tidsskriftet *Nature*, udfordrer den langvarige model for, hvordan denne kritiske cellulære proces opstår og kan have konsekvenser for forståelse og behandling af sygdomme forårsaget af fejl i kromosomadskillelse, såsom Downs syndrom og visse kræftformer.

Under celledeling skal en celle præcist duplikere og derefter fordele sine kromosomer - strukturer, der bærer cellens genetiske information - i to nye celler. Cellen bruger et komplekst maskineri af proteiner til at sikre, at hver ny celle ender med det korrekte komplement af kromosomer, men præcis hvordan dette maskineri fungerer, er fortsat et emne for intens videnskabelig undersøgelse.

Den fremherskende teori, kendt som "kinetochore-tension"-modellen, har fastholdt, at specialiserede proteinkomplekser kaldet kinetochorer, som dannes på overfladen af ​​kromosomerne, fornemmer og reagerer på kræfter genereret under kromosomadskillelse. Ligesom tovtrækningshold, der balancerer deres greb om et reb, ville disse kinetochorer udøve kræfter på kromosomerne, indtil kræfterne var afbalanceret, hvilket indikerer, at kromosomerne var korrekt justeret og klar til at blive opdelt.

I deres nye undersøgelse opdagede det Berkeley-ledede hold, at selvom kinetochorerne faktisk er vigtige, er et helt andet sæt proteinkomplekser, kaldet de kromosomale passagerkomplekser (CPC'er), også afgørende for at overvåge og korrigere fejl i kromosomfordelingen. Forskerne gjorde denne opdagelse ved at udvikle en ny metode til at studere celledeling i en levende organismes tredimensionelle rum.

"Kinetochores var kendt for at være vigtige, men vi var overraskede over at finde ud af, at passagerproteinerne også er essentielle for at registrere fejl i kromosomadskillelse. Vores arbejde ændrer paradigmet for, hvordan vi tænker om denne fundamentale cellulære proces,” sagde hovedforfatter Ashley Pagliuca, en postdoc-forsker ved UC Berkeley.

Ved hjælp af deres nye billeddannelsesmetode sporede forskerne bevægelserne af CPC'er, da de interagerede med kromosomer under mitose, den proces, hvorved en celle deler sig i to identiske datterceller. Til deres overraskelse fandt de ud af, at CPC'erne ikke kun var konstant i bevægelse, men også meget dynamiske, og konstant ændrede deres form og sammensætning, mens de bevægede sig langs kromosomerne. Denne dynamiske adfærd gjorde det muligt for CPC'erne at prøve de kræfter, der genereres af kinetochorerne, og at identificere, hvornår kromosomerne ikke var korrekt justeret.

"CPC'erne opførte sig bogstaveligt talt som cellulære hænder og bevægede sig frem og tilbage langs kromosomarmene, indtil de kunne række ud og gribe fat i mikrotubuli, som er små filamenter, der hjælper med at trække kromosomerne fra hinanden," sagde co-senior forfatter Rebecca Heald, en UC Berkeley professor i molekylær- og cellebiologi. "De ville derefter trække på disse mikrotubuli og flytte kromosomerne rundt og korrigere fejl i kromosomjusteringen."

I opfølgende eksperimenter var forskerne i stand til at påvise, at CPC'er var afgørende for den nøjagtige segregering af kromosomer under celledeling. Når de udtømte CPC'er fra celler, lavede cellerne ofte fejl i kromosomfordelingen, hvilket resulterede i aneuploidi - en tilstand, hvor celler har et unormalt antal kromosomer. Disse resultater tyder på, at CPC'er spiller en afgørende rolle i forebyggelsen af ​​aneuploidi, som kan føre til udviklingsdefekter, aborter og visse typer kræft.

"Vores opdagelse åbner nye veje til at forstå årsagerne til aneuploidi og for at udvikle potentielle terapier for sygdomme forbundet med aneuploidi," sagde Pagliuca.

Forskningen blev støttet af National Institutes of Health, National Science Foundation, UCSF Cancer Center og Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research.