Cellebiolog udpeger, hvordan RNA-vira kopierer sig selv

En cellebiolog ved The Scripps Research Institute (TSRI) har identificeret den molekylære motor, som RNA-vira bruger til at kopiere sig selv. Opdagelsen, som også afslører en akilleshæl af disse patogener, kan føre til udvikling af behandlinger, der er effektive mod en lang række RNA-vira.

Resultaterne er beskrevet i 10. maj 2018-udgaven af ​​tidsskriftet _Cell_.

"Det, der virkelig er spændende ved denne opdagelse, er, at det forklarer, hvorfor den RNA-afhængige RNA-polymerase er så ineffektiv," sagde TSRI-lektor Erica Ollmann Saphire. "Nu hvor vi kender det molekylære grundlag for denne ineffektivitet, kan vi forestille os at designe lægemidler til at udnytte denne svaghed og helt stoppe RNA-virusreplikation."

RNA-vira, som omfatter influenzavirus, ebola-virus og zika-virus, kaprer en celles molekylære maskineri for at lave kopier af sig selv. Mens de gør, producerer de tusindvis af kopier, der ikke er helt identiske.

Denne upræcished er afgørende for overlevelsen af ​​RNA-vira, sagde Saphire, fordi den giver dem mulighed for hurtigt at udvikle sig. Det forhindrer også folk i at opnå livslang immunitet over for mange af dem, såsom influenza.

Holdet gjorde denne opdagelse ved at bruge kryo-elektronmikroskopi til at fange billeder af det molekylære maskineri i aktion. De så, at den RNA-afhængige RNA-polymerasemotor er tilbøjelig til at gå i stå.

Når motoren går i stå, holder den pause i et par sekunder, indtil et andet molekyle prikker den af ​​og tillader den at fortsætte med at bevæge sig. Denne "molekylære tovtrækning" forklarer replikationsprocessens ineffektivitet.

Saphire og hendes kolleger opdagede også, at den molekylære motor er reguleret af to zinkfingre, som er små proteinstrukturer, der binder sig til zinkatomer.

"Hvis du genetisk muterer en af ​​zinkfingeren, går motoren i overdrive, og replikationsprocessen accelererer dramatisk," sagde Saphire. "Så zinkfingrene fungerer som bremser for replikation, hvilket tyder på, at de kunne være et attraktivt mål for nye lægemidler."

Konsekvenser for lægemiddeldesign

Forskerne mener, at lægemidler til at blokere zinkfingerregulatorerne af RNA-vira kan være effektive behandlinger for en lang række af disse patogener.

"Jeg tror ikke, vi kan målrette alle RNA-vira med et enkelt lægemiddel, men vi kan muligvis målrette mod familier af vira med en bestemt inhibitor," sagde Saphire. "Det ville være et vigtigt skridt i retning af at udvikle bredspektrede antivirale lægemidler, der kunne redde liv og reducere truslen om pandemier."

Ud over Saphire inkluderer forfattere af papiret, "Cryo-EM Structure of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase," førsteforfatter Michael Lo, Jessica Tan, Nicholas P. Anderson og Daniel I. Soukup fra TSRI; Erica N. Olson, Robert P. Henderson og Christopher B. Burd fra University of Texas Southwestern Medical Center; Matthew T. Dougherty og David W. Heinz fra University of Pennsylvania; og Karissa A. Johnson og Pei-Yong Shi fra University of Texas Medical Branch.

Forskningen blev støttet af National Institutes of Health (tilskud R01 AI121966, R01 AI120694 og R37 AI106547), Welch Foundation, Defense Threat Reduction Agency og Texas A&M Institute for Pre-Pandemic Preparedness.