Forskere opdager, hvordan NMDAR-proteinet udfører en 'Twist'-lignende dansebevægelse

Forskere har afsløret de indviklede dansebevægelser af NMDAR-proteinet, en afgørende aktør i hjernens funktion og et potentielt terapeutisk mål for neurologiske lidelser. Ved hjælp af avancerede billeddannelsesteknikker observerede de, hvordan NMDAR gennemgår en bemærkelsesværdig konformationel ændring, der ligner et "Twist" dansetræk, efter binding til en specifik lægemiddelkandidat. Denne opdagelse kaster lys over de molekylære mekanismer, der ligger til grund for NMDAR-funktionen, og åbner nye veje for udvikling af lægemidler.

NMDAR, forkortelse for N-methyl-D-aspartat-receptor, er et protein, der danner ionkanaler i hjernens synapser, forbindelsespunkterne mellem neuroner. Det spiller en afgørende rolle i indlæring, hukommelse og synaptisk plasticitet, synapsernes evne til at styrke eller svække over tid. Dysregulering af NMDAR-funktionen er blevet forbundet med en række neurologiske lidelser, herunder skizofreni, Alzheimers sygdom og slagtilfælde.

I en nylig undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet "Nature" brugte forskere fra University of California, San Francisco (UCSF) kryo-elektronmikroskopi, en banebrydende billedbehandlingsteknik, til at fange de dynamiske strukturelle ændringer af NMDAR ved næsten atomær opløsning . De fokuserede specifikt på interaktionerne mellem NMDAR og en lovende lægemiddelkandidat kendt som "ifenprodil."

Holdet observerede, at efter binding til ifenprodil, undergik NMDAR en dramatisk konformationsændring, der lignede en danser, der udførte et "Twist"-træk. Proteinets ekstracellulære domæner snoede og roterede i forhold til de transmembrane domæner, hvilket ændrede ionkanalens arkitektur. Denne konformationelle omlejring førte til en reduktion i NMDAR-aktivitet og et fald i strømmen af ​​ioner over synapsen.

Forskerne opdagede også, at "Twist" dansebevægelsen af ​​NMDAR var afgørende for lægemidlets terapeutiske virkninger. Ifenprodil viste sig at være effektiv til at reducere neuronal hyperexcitabilitet og beskytte neuroner mod beskadigelse i dyremodeller af neurologiske lidelser. Desuden viste lægemiddelkandidaten lovende med hensyn til at forbedre kognitiv funktion i dyremodeller af skizofreni.

Disse resultater giver afgørende indsigt i de molekylære mekanismer, der ligger til grund for NMDAR-funktionen, og baner vejen for udviklingen af ​​mere effektive og målrettede terapier til neurologiske lidelser. Ved at forstå de præcise konformationelle ændringer induceret af lægemiddelbinding, kan forskere designe lægemidler, der modulerer NMDAR-aktivitet med større præcision og færre bivirkninger.

Undersøgelsen fremhæver kryo-elektronmikroskopiens kraft til at fange proteiners dynamiske adfærd og åbner op for nye muligheder for lægemiddelopdagelse og behandling af neurologiske sygdomme. Ved at afsløre NMDAR-proteinets indviklede dans har forskere bragt os et skridt tættere på at forstå og manipulere hjernens komplekse molekylære maskineri.