Omdannelsen af ​​et avanceret syntetisk mellemprodukt til en hel familie af naturligt forekommende molekyler

Et forskningssamarbejde mellem A*STAR og University of Oxford har genereret en enkel og effektiv tilgang til at samle organiske molekyler, der viser lovende som terapeutiske lægemidler. Holdet trak på en strategi, der var favoriseret af den farmaceutiske industri, udtænke en syntetisk rute til et avanceret mellemprodukt, der, sent i syntesen, kunne diversificeres til fem målmolekyler.

"Sent stadium afvigelse fra et alsidigt mellemprodukt muliggør hurtig adgang til en bred vifte af lægemiddellignende molekyler til lægemiddelopdagelse, " forklarer Jayasree Seayad fra A*STAR Institute of Chemical and Engineering Sciences, som var med til at lede arbejdet sammen med Darren Dixon fra Oxford.

Holdet brugte en iridium-katalyseret reaktion til at syntetisere fem forskellige medlemmer af en familie af naturligt forekommende molekyler - aspidosperma alkaloider - afledt af en blomstrende plante endemisk til Sydamerika. Deres metode gjorde det muligt for hvert målmolekyle at blive syntetiseret i mindre end ti trin fra simple, let tilgængelige materialer.

Det afgørende for syntesen var skabelsen af ​​et passende avanceret mellemprodukt. Holdet valgte en nitrogen- og oxygenholdig cyklisk forbindelse kendt som en δ-lactam. Behandling med iridiumkatalysatoren og et reduktionsmiddel, fjernede oxygenatomet fra denne stabile forbindelse, hjælper med at omdanne det til en meget reaktiv enamin. Enaminmolekylet reagerede derefter med sin egen hale, udløser en kaskade af bindingsdannende reaktioner for at producere et pentacyklisk målmolekyle kaldet minovine og et kvadracyklisk naturprodukt vincaminorin.

"Enamin-mellemproduktet gennemgår to forskellige reaktionsveje på en kaskade måde for at danne to skeletmæssigt forskellige naturlige alkaloider i en enkelt gryde." Seayad siger.

Ved at gøre det enkelt, et-trins ændringer af det stabile δ-lactam avancerede mellemprodukt, før det omdannes til den reaktive enamin, holdet kunne også syntetisere flere andre aspidosperma-alkaloider.

Som med ethvert komplekst organisk molekyle, hvert af målmolekylerne lavet af teamet kan eksistere i to mulige former, kendt som enantiomerer, som er spejlbilleder. En form findes i naturen, mens den anden ikke er det - og begge udviser helt forskellige kemiske reaktioner.

For at interagere med kroppen efter hensigten, de fleste sådanne lægemiddelmolekyler produceres også i en enkelt-enantiomer form. I øjeblikket, holdets tilgang producerer begge mulige enantiomerer i lige store mængder. "Det næste skridt i vores arbejde vil være at udvide denne syntetiske strategi til selektivt at syntetisere disse naturlige alkaloider, " siger Seayad.