Angiv oprettelse af chiralitet ved hjælp af organiske katalysatorer

Forskere ved Nagoya University har rapporteret i Naturkommunikation om udviklingen af ​​en organisk katalysator (organokatalysator), der udløser en meget stereoselektiv 1, 6-addition af azlactoner (nukleofil) til en δ-aryldienylcarbonylforbindelse (elektrofil) for at generere aminosyrederivater i høje udbytter. Den genererede 1, 6-addukt indeholder to carbon stereocentre, og en lille strukturel ændring i organokatalysatoren fører til inversion af stereokemi ved et enkelt stereocenter for at danne en diastereomer med høj selektivitet. Gruppen startede denne forskning i 2012 og fandt denne inversion af stereokemi ved screening af forskellige aminosyrer inkorporeret i deres unikke iminophosphorankatalysator.

Mange molekyler med farmaceutisk anvendelse indeholder stereocentre (kirale centre, hvor et atom har tre eller flere forskellige atomer eller funktionelle grupper knyttet til sig). Forskere søger udvikling af effektive stereoselektive reaktioner for at syntetisere en bestemt stereoisomer (isomerer, der adskiller sig i deres tredimensionelle orienteringer af deres atomer i rummet). Hver stereoisomer har normalt forskellige karakteristika, og præcis kontrol er nødvendig for at opnå den ønskede stereoisomer i ren form.

Når man forbinder carbonatomer, der har tre forskellige funktionelle grupper knyttet til sig, dette kan resultere i en række stereoisomerer, hvor de funktionelle grupper er orienteret forskelligt i rummet.

Enantiomerer er en type stereoisomer, der indeholder en eller flere stereocentre og er spejlbilleder af hinanden. Indtil nu, adskillige asymmetriske reaktioner er blevet udviklet til at generere kirale centre med høj effektivitet. Diastereomerer er stereoisomerer af en forbindelse, der har forskellige konfigurationer i en eller flere stereocentre og ikke er spejlbilleder af hinanden.

Et par kulmolekyler med to forskellige hænder kan forbindes i forskellige kombinationer, og fire forskellige stereoisomerer kan syntetiseres i teorien. Disse stereoisomerer er en række enantiomerer og diastereomerer afhængigt af forholdet til hinanden (spejlbillede eller ej). Konventionelle metoder til at syntetisere diastereomerer har krævet en specifik katalysator for hver isomer. I de fleste tilfælde, et helt nyt katalytisk system er nødvendigt for specifikt at opnå en af ​​stereoisomerer.

Når to molekyler, der skal forbindes, hver har fire forskellige hænder, situationen bliver mere kompliceret og potentielt fører til 16 (24) typer stereoisomerer. Da reaktionen nu kan forekomme på forskellige positioner, den mulige generation af regioisomerer (positionelle isomerer) opstår også. For at lave en specifik stereoisomer (regioisomer, enantiomer, eller diastereomer), der skal etableres et reaktionssystem for at udgangsmaterialerne kan reagere på et bestemt sted og i en bestemt orientering, dvs. at molekylerne skal placeres til at holde hænder på en bestemt måde.

Professor Takashi Ooi's gruppe ved Institute of Transformative Bio-Molecules (ITbM) fra Nagoya University har udviklet iminophosphorankatalysatorer, der kan generere specifikke stereoisomerer i højt udbytte og selektivitet. I øvrigt, en lille ændring i organokatalysatorstrukturen fører til præcis inversion af et enkelt stereocenter for at generere en diastereomer, muliggøre adgang til en bestemt diastereomer af interesse i en ren form.

"Jeg var virkelig begejstret i det øjeblik, jeg så inversionen i stereokemi ved at ændre organokatalysatoren, "siger Ken Yoshioka, en kandidatstuderende i professor Oois forskningsgruppe. "I første omgang, vi forsøgte at udvide omfanget af vores katalytiske system til nye substrater, så dette var også det øjeblik, hvor jeg troede, at dette var mere end en almindelig stereoselektiv reaktion. "

Iminophosphorankatalysatoren er afledt af aminosyrer, og en ændring i aminosyrestrukturen kan indstille egenskaberne af katalysatoren. I dette tilfælde, en lille ændring i positionen af ​​methylgrupperne på katalysatoren førte til diastereomeren af ​​1, 6-addukt.

"Siden jeg startede denne forskning for fem år siden, det tog mig cirka tre år at finde de optimale reaktionsbetingelser efter at have fundet den stereokemiske inversionsreaktion, " fortsætter Yoshioka. "Et hovedproblem var reproducerbarheden af ​​denne reaktion, da selektiviteterne varierede i hver reaktion. Jeg havde gentaget reaktionen igen og igen for at se, hvad der skete. "

"Vi var virkelig forvirrede over disse variable resultater, og vi antog oprindeligt, at tilstedeværelsen af ​​vand spillede en rolle i overgangstilstanden og påvirkede selektiviteten af ​​denne reaktion, "siger Daisuke Uraguchi, lektor ved Nagoya Universitet. Fuldstændig fjernelse af vand er vanskelig i organokatalysatorer, da de er i stand til at danne hydrogenbindinger med vandmolekyler.

"Efter forskellige optimeringsundersøgelser, vi var i stand til at finde ud af, at sænkning af temperaturen til -30 °C var nøglen til at kontrollere selektiviteten af ​​denne 1, 6-additionsreaktion, "siger Yoshioka." Det tog et stykke tid at finde ud af, og blev lettet over at kunne generere pålidelige resultater. Vi var også i stand til stereospecifikt at syntetisere forskelligt funktionaliserede prolinderivater ved yderligere reaktioner af 1, 6-addukter. "

"Vi udførte derefter eksperimentelle og beregningsmæssige undersøgelser for at finde en begrundelse for denne unikke stereokemiske inversion, "forklarer Uraguchi." De organokatalysatorer, der fører til forskellige diastereomerer, deler den samme kerne, og vi var ivrige efter at finde ud af, hvordan methylgruppernes position på katalysatoren påvirker diastereoselektiviteten af ​​denne reaktion. "

Analyse ved røntgenkrystallografi og DFT-undersøgelser (densitet funktionel teori) afslørede, at katalysatorens form har en stor rolle ved placering af substraterne til reaktion med hinanden. "Selvom methylgrupperne ser ud til at være på ydersiden af ​​katalysatoren, de har faktisk en enorm indflydelse på at holde substraterne på plads til at reagere på et bestemt ansigt, " siger Uraguchi. "Vi var i stand til at vise, at en lille forskel i katalysatorstrukturen ændrer overgangstilstanden, og fører til en ændring i diastereoselektivitet.

Diastereodivergens (fremstilling af diastereomerer fra et fælles sæt af substrater) har været et udfordrende emne, men det lykkedes gruppen at udvikle en ny strategi for inversion af stereokemi ved deres unikke reaktionssystem.

"Jeg havde arbejdet på dette projekt gennem hele mit kandidatstudium, og jeg tror, ​​at min vedholdenhed gav pote, "siger Yoshioka." Selvom der var tidspunkter, hvor vi var usikre på, hvad der skete i reaktionen, Vi kontrollerede hver faktor en efter en, og det var en stor tilfredsstillelse at finde oprindelsen til stereoselektiviteten. "

"Vi var glade for at opnå diastereodivergens i 1, 6-additionsreaktioner med høje niveauer af stereokontrol, og forestille dig, at denne diastereodivergente strategi vil fremme området asymmetrisk syntese, "siger Uraguchi og Takashi Ooi, professor ved Nagoya Universitet, der ledede denne undersøgelse. "Vi håber at blive ved med at lave unikke katalysatorer, der vil bidrage til at lave komplekse molekyler, som vil have potentielle anvendelser i den farmaceutiske og agrokemiske industri, " siger Ooi.