Beregningsmæssig forskning beskriver aktiveringsmekanismen for p38-alfa

Proteinet p38α er medlem af en familie af molekyler, der transmitterer eksterne signaler gennem hele cellen, hvilket giver mulighed for en passende cellerespons, såsom spredning, differentiering, alderdom, eller død. I øvrigt, p38αs deltagelse i patologiske tilstande, som kroniske inflammatoriske sygdomme og kræft, gør det til et lovende farmakologisk mål. I denne henseende et komplet billede af aktiveringsmekanismen af ​​dette protein er afgørende for at designe specifikke inhibitorer, der ikke påvirker andre processer.

Tidsskriftet eLife har offentliggjort en undersøgelse om p38α af Antonija Kuzmanic, en EU Marie Curie COFUND-stipendiat, som er i gang med postdoc-uddannelse samtidigt i to IRB Barcelona-laboratorier - Molecular Modeling and Bioinformatics Laboratory og Signaling and Cell Cycle Laboratory. Samarbejdsforskning mellem laboratoriet ledet af Modesto Orozco og det, der ledes af Angel R. Nebreda, sidstnævnte en international autoritet på p38α, har givet et integreret billede af p38α-aktiveringsmekanismen og ny indsigt i de molekylære effekter af forskellige molekyler, der regulerer proteinets enzymatiske aktivitet.

Ved hjælp af beregningsteknikker, forskere har dechiffreret nøgleelementerne i den komplekse molekylære mekanisme, der ligger til grund for p38α -aktivitet. Denne undersøgelse beskriver proteinaktiveringsmekanismen i hidtil uset detaljer og forener de tilsyneladende modstridende resultater rapporteret i tidligere strukturelle undersøgelser. "I betragtning af vigtigheden af ​​p38α for patologiske processer, vi håber den viden, der er opnået i denne undersøgelse, vil hjælpe med at målrette proteinet med mere specificitet, " understreger Antonija Kuzmanic, første forfatter til undersøgelsen.

Identifikation af nye inhibitorer

p38α har allerede været målrettet mod inflammatoriske sygdomme og nogle former for kræft; imidlertid, ingen af ​​stofferne er endnu kommet på markedet. "Vores undersøgelse afslører nye konformationer af proteinet, som kunne bruges som udgangspunkt i virtuelle screeningsundersøgelser med det formål at afdække nye hæmmere, " forklarer Kuzmanic. Og hun tilføjer, "Vi var også i stand til at fremhæve vigtige elektrostatiske interaktioner, som kan give os mulighed for at udforske alternative aktiveringsveje med øget specificitet".

En beregningsbiologisk tilgang

"Vi brugte kun beregningsteknikker. Hovedsageligt, vi brugte adskillige simuleringer af molekylær dynamik kombineret med en avanceret prøvetagningsteknik kaldet metadynamics, " forklarer Kuzmanic. Denne kombination har en fordel i forhold til standard molekylær dynamik simuleringer, da det giver forskere mulighed for at observere store konformationelle ændringer i en rimelig mængde beregningstid. Hun fortsætter med at sige, "vi er i stand til at tilføje statistisk signifikans til de konformationer, vi observerede i vores simuleringer".