Ny tilgang sat til at gøre peptidhæftning bredt tilgængelig

Britiske forskere har skabt en ny metode til at strukturere peptider, som de siger vil være billigere og gøre processen med at bruge hæftede peptider til lægemiddelopdagelse meget mere tilgængelig.

Metoden udviklet af det ni mand store University of Leeds-team, og udnyttelse af syntetisk kemi udviklet ved University College London, er mere alsidig, billigere, fuldstændig reversibel og resulterer i peptider, hvis farmakokinetiske egenskaber, såsom opløselighed let kunne indstilles, ifølge professor Andrew Wilson, der ledede undersøgelsen.

Tilgangen kunne give dygtige forskere mulighed for at begrænse et peptid, levere det til en bestemt celle og derefter frigøre det, forhindrer den i at forlade cellen igen.

Gør peptider mere nyttige

Forskere og lægemiddelproducenter betragter generelt peptider med skepsis, at tro, at de er for upålidelige til at blive brugt som stoffer, fordi de let nedbrydes i celler og er svære at manipulere.

Men forskning iværksat på Harvard University fandt en metode til at introducere en bøjle, som kunne fæstnes til et peptid, styrker dens aktive struktur og gør den mere stabil og mindre tilbøjelig til at blive nedbrudt.

denne proces, kendt som 'hæftning' bruger en specifik syntetisk metode og er nu blevet en anerkendt tilgang til opdagelse af peptidlægemidler, endda resulterer i nye opstartsvirksomheder. Hæftede peptider nedbrydes ikke, binder bedre til proteiner og har forbedrede farmakokinetiske egenskaber såsom celleoptagelse.

Protein-protein interaktioner

En udbredt ændring i perspektivet på peptider er opstået på grund af behovet for medicinalindustrien for at udvikle lægemidler, der virker på protein-protein-interaktioner, i modsætning til den traditionelle 'lås-og-slå'-genkendelsesmåde, der udnyttes af de fleste nuværende stoffer. Små molekyler, der virker på protein-protein-interaktioner, skal dække en større mindre konveks overflade.

Professor Wilson, hvis team arbejder på dette problem, sagde "Forskere har haft begrænset succes med at udvikle traditionelle små molekyler, der virker på protein-protein-interaktioner, og at udvikle peptider på denne måde er et attraktivt alternativ."

Han tilføjede:"De meget større niveauer af kontakt mellem peptidet og proteinet kan udnyttes til at opnå højere affinitet og selektivitet, så vi er blevet begejstrede for denne alternative tilgang til hæftning."

Naturligt forekommende aminosyrer

University of Leeds-teamet har taget princippet om peptidhæftning til et nyt niveau. Metoden er baseret på omsætning af to thioler i en peptidsekvens med et dibrommaleimidreagens.

Når de to thioler er korrekt placeret i peptidsekvensen, resulterer reaktionen i, at strukturen bliver låst i en specifik og bioaktiv spiralform, som er mere stabil.

Metoden virker på peptidsekvenser indeholdende de naturlige og almindelige aminosyrer cystein eller homocystein. Dette vil tillade adgang til egnede peptider via rutinemæssige kemiske og biologiske metoder.

Professor Wilson, fra University of Leeds' School of Chemistry og Astbury Center for Structural Molecular Biology sagde:"Vores tilgang til proteinhæftning er mere fleksibel, potentielt billigere, og bør være lettere at bruge i kemisk biologi og lægemiddelopdagelse.

Den fulde forskningsartikel Double Quick, Double Click Reversible Peptide 'Stapling' er udgivet i Royal Society of Chemistry's Kemisk Videnskab tidsskrift den 31. maj 2017.

Dr Michael Webb, lektor i organisk kemi ved University of Leeds, sagde:"Vi har udviklet en ny metode til hurtigt at indføre en funktionel begrænsning i to modelpeptider, som forbedrer en række biofysiske og biokemiske egenskaber. I modsætning til andre metoder kan det også vendes.

"Denne tilgang kan udføres ved hjælp af naturligt tilgængelige aminosyrer, potentielt bringe peptidhæftning til et større samfund.

"Evnen til at vende begrænsningen kan muliggøre levering af peptidbaserede reagenser ind i cellen, hvor de kan være ubegrænsede og være mindre lette at transportere ud igen."