Første fuldlængde struktur af GLP-1 receptor bundet til peptid agonist

Heptares Therapeutics har offentliggjort den første højopløselige røntgenkrystalstruktur af den glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-receptor i fuld længde, der er bundet til en peptidagonist.

Fundene, udgivet i Natur , give indsigt i den molekylære virkningsmekanisme af GLP-1 peptider og deres interaktioner med receptoren. Vigtigt, denne banebrydende forskning validerer og muliggør yderligere anvendelse af strukturbaserede metoder til design af optimeret peptidterapi og små molekyler rettet mod GLP-1-receptoren, og beslægtede G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), til behandling af en række sygdomme.

GLP-1 er et vigtigt peptidhormon, der regulerer glukosehomeostase gennem kontrol af insulinfrigivelse fra bugspytkirtlen. Aktivering af GLP-1-receptoren er en af ​​de vigtigste og mest validerede mekanismer til behandling af type 2-diabetes, og bevidstheden om dette måls potentiale til behandling af andre stofskiftesygdomme er stigende, samt kardiovaskulære og neurologiske sygdomme. En række GLP-1 peptidagonister, med forbedret stabilitet og virkningsvarighed sammenlignet med naturligt forekommende GLP-1, er allerede godkendt til behandling af type 2-diabetes, inklusive exenatid (Byetta/Bydureon), liraglutid (Victoza, Saxenda), lixisenatid (Lyxumia), albiglutid (Tanzeum) og dulaglutid (Trulicity).

Fiona Marshall, videnskabelig chef for Heptares og Sosei, sagde:"Resultaterne fra denne forskning på Heptares er banebrydende og meget spændende:de afslører et bemærkelsesværdigt komplekst netværk af interaktioner mellem GLP-1-peptidligander og receptoren, der forklarer, hvorfor det har været så svært at efterligne denne effekt med en lille molekyle. Forståelse af disse interaktioner på molekylært niveau kan være det gennembrud, der muliggør design af lægemidler med små molekyler, samt optimerede terapeutiske peptider, rettet mod ikke kun GLP-1-receptoren, men også andre nært beslægtede GPCR-mål involveret i mange sygdomme."

GLP-1-receptoren er medlem af klasse B-sekretingruppen af ​​GPCR'er, en familie af strukturelt lignende receptorer for peptidhormoner såsom GLP-1, glukagon, corticotropin-releasing factor (CRF), calcitonin og parathyroid peptidhormon. Klasse B GPCR'er omfatter mange terapeutiske mål for hjerte-kar-sygdomme, stofskiftesygdomme, knoglesygdomme og migræne, men på trods af stærk klinisk validering, strukturelle oplysninger er begrænset.