Se mere med PET-scanninger:Overraskende ny mekanisme til at fastgøre kemiske sporstoffer opdaget

Forskere har fundet en overraskende alsidig løsning til at skabe kemiske forbindelser, der kan vise sig nyttige til medicinsk billeddannelse og udvikling af lægemidler.

Den kemiske mekanisme, opdaget af forskere ved Department of Energy's Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) og UC Berkeley, kunne også udvide vores forståelse af grundlæggende kemiske reaktionsprocesser, der involverer almindelige hjælpere, kaldet katalysatorer, som kobber og guld.

Uventet kemi

Mens man studerer kemiske reaktioner af et guldholdigt molekyle, forskerholdet stødte på en kemisk mekanisme, der kan bruges til at danne trifluormethyl (CF3) forbindelser og binde dem til andre kemiske forbindelser.

Deres opdagelse kunne hjælpe med syntesen af ​​nye "radiosporere" - kemiske forbindelser, der indeholder en radioaktiv form, eller isotop, af et element - til brug med en ikke-invasiv, højopløsnings 3-D medicinsk billeddannelsesteknologi kendt som PET (positron emission tomography) scanning.

Lægemiddelvirksomheder har vist en stigende interesse for at inkorporere CF3-forbindelser - som indeholder kulstof og fluor - i en række lægemidler. Disse forbindelser kan gøre lægemidler mere selektive, effektiv, eller potent. Det antidepressive middel Prozac, HIV stof Sustiva, og anti-inflammatorisk Celebrex er blandt eksemplerne på lægemidler, der indeholder CF3-forbindelser.

Så ved at teste den biologiske optagelse af lægemidler, der inkorporerer CF3-forbindelser, det er nyttigt at inkorporere fluor-18 (18F), en radioaktiv isotop af fluor i CF3-forbindelsen som en slags mærke eller "sporstof", der kan påvises af PET-scannere.

Oprettelse af 'sporstoffer' til PET-scanninger

"Denne forskning giver os mulighed for at lave nye klasser af radioaktive sporstoffer, der havde været for vanskelige, eller endda umuligt, at forberede sig på forhånd, " sagde Mark D. Levin, der fungerede som hovedforfatter i undersøgelsen, udgivet i Videnskab . Han deltog i undersøgelsen som en UC Berkeley kandidatstuderende, der arbejdede som en affiliate forsker ved Biomedical Isotope Facility ved Berkeley Lab.

"Disse CF3-grupper har længe været kendt som medicinsk kemi boons, men de var traditionelt meget vanskelige at installere, " tilføjede han. "Vi har udviklet en kemisk teknik, baseret på en ny opdagelse i guldkemi, som lader os knytte et radioaktivt fluoratom til en specifik klasse af molekyler, som tidligere var udfordrende at gøre, " sagde Levin.

Der er omkring 2, 500 PET-scannere på hospitaler i hele USA, der tilsammen udfører omkring 2 millioner scanninger om året. PET-scanninger bruges almindeligvis til at opdage, kort, og overvåge interne kræftsygdomme. De kan også producere detaljerede billeder af hjernen og andre organer, hjælpe lægemiddeludviklere med at spore de biologiske veje, koncentration, og (bedre forstå?) spredning af nye lægemidler i dyreforsøg, blandt andre anvendelser.

Forskerholdet benyttede mekanismen til at inkorporere fluor-18 i CF3-forbindelser, de skabte. Fluor-18 er et populært sporstof til at afsløre kræftformer og andre biologiske mål i PET-scanninger. Andre forskere i Berkeley Labs Chemical Sciences Division og Biomedical Isotop Facility, og i UC Berkeley's Department of Chemistry deltog også i undersøgelsen.

Flourine-18 har en halveringstid på omkring 110 minutter, hvilket betyder, at dets radioaktive output halveres hvert 110. minut, og de kemiske processer, der inkorporerer det som et mærke, skal designes til hurtigt at binde det til forbindelser af interesse.

Discovery leder teamet til isotopfremstillingsmaskine

I arbejde på UC Berkeley campus, Levin og andre forskere havde forfulgt en kemisk proces for at fremstille en fluorholdig forbindelse kaldet hexafluorethan, bruges til at ætse silicium til computerchips, forbundet med et guldholdigt molekyle. I denne indsats, de fik en borholdig forbindelse.

uventet, de fandt en mekanisme, hvorved borforbindelsen virker på en CF3-forbindelse for at producere et CF2-fragment forbundet med guldkatalysatoren. Dette fragment, de observerede, kan derefter binde med andre kemiske forbindelser og i et næste trin danne en ny CF3-holdig forbindelse.

De beskriver i Videnskab artikel, hvordan de manipulerede denne mekanisme til at udlede lægemiddelforbindelser inklusive leflunomid, et lægemiddel, der bruges til at reducere hævelse og betændelse i behandlingen af ​​leddegigt, for eksempel, og også et smertestillende middel kendt som BAY 59-3074.

"Da vi fik den første anelse om, at vores nye mekanisme kunne være nyttig til at udvikle radioaktive sporstoffer, vi begyndte at se på Berkeley Lab og dets biomedicinske isotopfacilitet, hvilket var meget centralt i dette arbejde, " sagde Levin.

Berkeley Lab, betragtes som fødestedet for nuklearmedicin for dets banebrydende arbejde inden for opdagelsen og anvendelsen af ​​radioaktive isotoper til medicinske formål, opretholder en type accelerator kendt som en cyklotron, der producerer de kortlivede radioaktive isotoper, der bruges til at fremstille forbindelserne til medicinske undersøgelser og anden forskning.

Jim O'Neil, en Berkeley Lab-medarbejder, der er gruppeleder for laboratoriets biomedicinske isotopfacilitet, arbejdet sammen med Levin og andre medlemmer af forskerholdet for at give dem mere indsigt i den kemiske mekanisme, der involverer CF3-forbindelser.

"De så en anvendelse af deres arbejde for radioaktive stoffer, " sagde O'Neil.

"Det farmaceutiske område og det diagnostiske medicinområde har været meget begrænset med hensyn til at få forbindelser, der er blevet mærket med radioaktivt CF3, og alligevel er der en masse lægemidler, der har disse CF3-grupper i sig. Vi producerede (fluor-18) isotopen til dem og sørgede for faciliteter og træning til samarbejdet, " han tilføjede.

Levin sagde, at forskerholdet lærte, hvordan man inkorporerer fluor-18-markøratomerne i den kemiske mekanisme, de brugte til at skabe nye forbindelser.

En opfordring til lægemiddelkandidater

"Vi tror, ​​at disse guldforbindelser vil være en stærk platform til at forberede nye sporstoffer, og vi arbejder på at forbedre systemet og identificere lovende, klinisk relevante lægemiddelmål, " han sagde.

"Ideelt set vi vil samarbejde med en gruppe, der har et specifikt biologisk mål eller lægemiddelkandidat af interesse, der indeholder en CF3, "og arbejde på at tilpasse guldkomplekset, hans team brugte i den seneste undersøgelse til den specifikke applikation, han tilføjede. Derefter, holdet kunne arbejde på at udvikle radioaktivt sporstof, der inkorporerer denne forbindelse.

"Også, den nye mekanisme kan kaste lys over bredere problemer" i kemi, han sagde, ved at give en dybere forståelse af grundlæggende reaktionsprocesser for guld og andre katalysatorer.