Ny indsigt i bakterielle toksiner

Et toksin produceret af en bakterie, der forårsager urinvejsinfektioner, er relateret til, dog anderledes på vigtige måder fra, giftstoffet, der forårsager kighoste, ifølge ny forskning. Fundene, som vil blive offentliggjort i nummeret 8. september af Journal of Biological Chemistry , kunne hjælpe med udviklingen af ​​nye vacciner.

Nøgleingrediensen i den eksisterende vaccine mod kighoste, eller kighoste, er en inaktiv form for pertussis-toksin. Aktiv pertussis-toksin virker ved at trænge ind i hvide blodlegemer og kemisk modificere en kategori af G-proteiner, som er essentielle signalmolekyler. Disse modificerede G-proteiner er ikke længere i stand til at binde sig til deres receptorer, som forstyrrer vigtig signalering inde i cellen, lokalt deaktiverer immunresponset og tillader bakterierne at formere sig. Inaktivt kighostetoksin, der findes i vaccinen, lærer immunsystemet at undgå denne tavshed.

Proteiner, der ligner pertussis-toksinet, produceres af mange bakterier, men man ved relativt lidt om, hvad de gør, eller hvordan de fungerer. Et forskerhold overvåget af Jamie Rossjohn ved Monash University i Melbourne, Australien, var interesseret i at undersøge mangfoldigheden af ​​understuderede kighostelignende toksiner og se, hvad der kunne læres af dem.

"[Pertusis-toksin] er virkelig et ganske fantastisk molekyle, og det har været yderst vigtigt i vaccinen mod kighoste, sagde Dene Liller, stipendiat, der ledede arbejdet. "Jeg blev virkelig begejstret for tanken om, at der kunne være andre former for dette toksin i andre bakterier, måske i bakterier, der forårsager langvarige kroniske infektioner, hvor det er helt nødvendigt for bakterier at slukke for immunsystemet for at kunne leve."

Littler og hans kolleger søgte efter DNA-sekvenser, der ligner dem, der koder for pertussis-toksin blandt de offentliggjorte genomer af bakterier. De fandt en række pertussislignende toksinsekvenser i genomerne af undergruppen af ​​stammer af E coli der kan leve godartet i tarmen, men give symptomer, hvis de kommer ind i blodet eller urinvejene. Dette var et fingerpeg om, at kighostelignende toksiner er udbredt blandt patogene E coli , men det var uvist, om E coli pertussis-lignende toksin, eller EcPlt, virker på samme måde som pertussis-toksin gør.

"Jeg var især interesseret i, hvad der skete, når toksinerne [produceret af E coli ] var inde i cellen, " sagde Littler. Mange undersøgelser af bakterielle toksiner undersøger, hvordan toksiner først trænger ind i cellerne og effekten på cellen, ikke præcis hvordan toksinet ændrer sig - og ændres i - det intracellulære miljø.

Holdet udførte biokemiske undersøgelser af EcPlt fra en bakteriestamme, der forårsager urinvejsinfektioner. De producerede den første rapport om EcPlts aktive form inde i menneskelige celler, beskriver hvordan det kemiske miljø inde i cellen fik proteinet til at ændre form og aktiveres.

De fandt også ud af, at selvom EcPlt modificerer det samme G-protein og forstyrrer den samme signalvej, som pertussis-toksinet gør, det gør det på en lidt anden måde. Pertussis-toksin er kun i stand til at modificere én specifik aminosyre i sit humane G-proteinmål; hvis den aminosyre ændres, G-proteinet er ikke længere påvirket af pertussis-toksinet. EcPlt, på den anden side, modificerede en anden aminosyre, men forstyrrede tilsvarende G-protein-signalering.

"Måske den måde, som kighoste gør [denne modifikation] er simpelthen sværere for menneskelige celler at fortryde, " sagde Littler, spekulerer i, hvorfor kighosten forårsaget af pertussis-toksin er en mere alvorlig sygdom end urinvejsinfektioner forårsaget af EcPlt-producerende bakterier.

Littler håber på, at forståelsen af ​​den naturlige mangfoldighed af kighostelignende toksiner kan hjælpe med at forbedre eksisterende vacciner og skabe nye.

"Vores toksinstrukturer hjælper med at identificere, hvordan pertussislignende toksiner fungerer og hjælper med at definere måder at producere inaktive versioner på, " sagde Littler. "Pertussis-toksinkomponenten i DTaP-vaccinen er meget vellykket. Vacciner rettet mod andre kighoste-lignende proteiner kunne være lige så effektive til at forebygge sygdom."