Neutralisering af patogene svampe med småmolekylære immunterapeutika

Svampeinfektioner repræsenterer en stigende sundhedskrise, især for immundefekt patienter. Amerikanske forskere rapporterer nu i tidsskriftet Angewandte Chemie at specifik hjælp kunne ydes af små molekyle immunterapi med en ny virkningsmekanisme. De udviklede små bifunktionelle molekyler, der samtidig binder både chitin, et specifikt træk ved svampens cellevæg og et molekyle, der ikke findes hos mennesker, og naturligt forekommende humane antistoffer og omdirigerer det menneskelige immunsystem for at eliminere svampepatogener.

Svampecellevæggen er et attraktivt mål for udviklingen af ​​nye antifungale lægemidler, fordi mange svampecellevægskomponenter ikke er til stede i mennesker, muliggør eksklusiv målretning af svampeceller. For at opnå de bifunktionelle molekyler kaldet Antibody-Recruiting Molecules targeting Fungi (ARM-F), Spiegel Research Group ved Yale University, USA, modificerede nøglemolekylet calcofluor-white, et kitin-specifikt farvestof, der bruges til at farve cellevægge af svampe, og koblede dette molekyle til en dinitrophenyl (DNP) gruppe. DNP genkendes af humane anti-DNP antistoffer, som naturligt findes i blodbanen. Det resulterende kitin, ARM-F, og dannet anti-DNP antistofkompleks er immunogent og kan stimulere effektorimmunceller, som derefter formidler ødelæggelsen af ​​kitin-udtrykkende svampeceller gennem fagocytose.

Teamet var i stand til at vise, at ARM-F kan binde model-svampepatogenet Candida albicans og rekruttere anti-DNP-antistoffer på en dosisafhængig måde, uden at kompromittere cellernes levedygtighed. De fortsatte med at demonstrere, at ARM-F har synergistiske virkninger med det svampedræbende middel caspofungin - en type echinocandin. Echinocandin-resistente svampe udviser øget kitinproduktion i svampecellevæggen; dermed, Effekten af ​​ARM-F var endnu mere udtalt, når den blev kombineret med caspofungin. In vitro undersøgelser bekræftede, at fagocytose af svampeceller af humane effektorimmunceller var øget i nærvær af ARM-F.

Den specifikke kitin-målretningsmekanisme af ARM-F lover at bekæmpe echinocandin-resistente svampe, samt en række sygdomsfremkaldende svampe. Disse mekanistisk nye små molekyler har potentialet til at tjene som en innovativ platform for udvikling af antifungale lægemidler, både som et enkelt middel eller til brug i kombination med eksisterende antifungale strategier.