Gigt, opdagelse af autoimmun sygdom kan føre til nye behandlinger

Mere end 23,5 millioner amerikanere lider af autoimmune sygdomme som reumatoid arthritis, sklerodermi og lupus, hvor et overivrigt immunrespons fører til smerte, betændelse, hudlidelser og andre kroniske helbredsproblemer. Tilstandene er så almindelige, at tre af de fem mest solgte lægemidler i USA sigter mod at lindre deres symptomer. Men der findes ingen kur, og behandlinger er dyre og kommer med bivirkninger.

Nu har CU Boulder-forskere udviklet en potent, lægemiddellignende forbindelse, der en dag kunne revolutionere behandlingen af ​​sådanne sygdomme ved at hæmme et protein, der medvirker til at få kroppen til at begynde at angribe sit eget væv.

"Vi har opdaget en nøgle til at låse dette protein i en hvilende tilstand, " sagde Hang Hubert Yin, en biokemiprofessor i BioFrontiers Institute og hovedforfatter af et papir, offentliggjort i dag i Naturens kemiske biologi , beskriver opdagelsen. "Dette kunne være et paradigmeskifte."

Årevis, Forskere har mistænkt, at et protein kaldet Toll-like receptor 8 (TLR8) spiller en nøglerolle i det medfødte immunrespons. Når den registrerer tilstedeværelsen af ​​en virus eller en bakterie, den gennemgår en række trin for at transformere fra sin passive til aktive tilstand, udløser en kaskade af inflammatoriske signaler for at bekæmpe den fremmede angriber. Men, som Yin forklarede, "det kan være et tveægget sværd", der fører til sygdom, når denne reaktion er overdreven.

Fordi TLR8 har en unik molekylær struktur og er skjult inde i endosomet - en uendelig lille boble inde i cellen - i stedet for på cellens overflade, det har vist sig at være et ekstremt vanskeligt mål for lægemiddeludvikling.

"Dette er et længe søgt mål med meget lille succes, " sagde Yin.

Men hans undersøgelse viser, at et lægemiddellignende molekyle kaldet CU-CPT8m binder til og hæmmer TLR8 og udøver "potente anti-inflammatoriske virkninger" på vævet hos patienter med gigt, slidgigt og Stills sygdom, en sjælden autoimmun sygdom.

Til studiet, Yin og hans medforfattere brugte high-throughput screening til at se igennem mere end 14, 000 små molekyle forbindelser for at bestemme, om de havde den rigtige kemiske struktur til at binde til TLR8. De identificerede fire, der delte en lignende struktur. Ved at bruge denne struktur som model, de syntetiserede kemisk hundredvis af nye forbindelser i et forsøg på at finde en, der perfekt bundet til og hæmmede TLR8.

Tidligere bestræbelser på at målrette proteinet har fokuseret på at lukke det ned, når det er i sin aktive tilstand. Men den udviklede forbindelse Yin forhindrer den i at aktiveres, mens den stadig er i sin passive tilstand.

"Før, folk forsøgte at lukke den åbne dør for at lukke den ned. Vi fandt nøglen til at låse døren indefra, så den aldrig åbner, " sagde Yin.

Meget mere forskning er nødvendig, men det kan føre til behandlinger, der rammer hovedårsagen til autoimmune sygdomme, i stedet for blot at behandle symptomer. Med hjælp fra CU's teknologioverførselskontor, Yin har allerede indgivet en patentansøgning og håber at gå videre til dyreforsøg og kliniske forsøg inden for de næste to år.

"I betragtning af udbredelsen af ​​disse sygdomme, der er et stort skub for alternativer, " sagde Yin.

I mellemtiden, den nye forbindelse kan tjene som et første af sin slags værktøj til at forstå præcis, hvad TLR8 og de andre ni toll-lignende receptorer gør i kroppen.

"Vores undersøgelse giver det første lille molekyle værktøj til at lukke dette protein ned, så vi kan forstå dets patogenese, " sagde Yin.