Kolesterol hjælper influenzavirus med at flygte gennem værtscellemembranen

Efter at en influenzavirus inficerer en værtscelle og kaprer dens indre funktion for at skabe kopier af sig selv, disse kopier samles i virale knopper, der bryder fri fra værtscellen for at inficere igen. En ny undersøgelse fra MIT giver nu det klareste billede endnu af, hvordan knopperne klemmes af værtscellemembranen.

Ved at bruge en teknik kaldet solid-state nuklear magnetisk resonans (NMR) spektroskopi, MIT -teamet fandt ud af, at to kolesterolmolekyler binder sig til et influenzaprotein kaldet M2 for at afbryde de virale knopper fra deres vært. Den molekylære konfiguration skaber en overdreven kileform inde i cellemembranen, der krummer og indsnævrer halsen på den spirende virus, indtil halsen knækker.

Mens tidligere forskning havde vist, at M2's virkning under knopskydning var afhængig af kolesterolkoncentrationer i cellemembranen, den nye undersøgelse viser den nøjagtige rolle, kolesterol spiller i frigivelsen af ​​virussen.

Og selvom holdet fokuserede på et influenzaprotein i deres undersøgelse, "Vi mener, at vi med denne tilgang har udviklet, vi kan anvende denne teknik til mange membranproteiner, " siger Mei Hong, en MIT-professor i kemi og seniorforfatter af papiret, som vises i Proceedings of the National Academy of Sciences ugen den 20. nov.

Amyloid-precursorproteinet og alfa-synuclein, impliceret i Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, henholdsvis, er blandt de proteiner, der tilbringer mindst noget af deres levetid i cellemembraner, som indeholder kolesterol i deres fedtlag, Siger Hong.

"Omkring 30 procent af proteinerne kodet af det menneskelige genom er forbundet med cellemembranen, så du taler om en masse direkte og indirekte interaktioner med kolesterol, "bemærker hun." Og nu har vi et værktøj til at studere kolesterol-bindende struktur af proteiner. "

Dynamiske udfordringer

Tidligere billeddiagnostik og eksperimentelle undersøgelser viste, at influenzas M2-protein var nødvendigt for viral spiring, og at spirende fungerede bedst i cellemembraner indeholdende en specifik koncentration af kolesterol. "Men vi var nysgerrige, "Hong siger, "om hvorvidt kolesterolmolekyler rent faktisk binder eller interagerer med M2. Det er her vores ekspertise med faststof-NMR kommer ind."

NMR bruger de magnetiske egenskaber af atomkerner til at afsløre strukturerne af de molekyler, der indeholder disse kerner. Teknikken er især velegnet til at studere kolesterol, "som generelt har været svært at måle på et molekylært niveau, fordi det bare er så lille og dynamisk, interagerer med mange proteiner, og cellemembranen, hvor vi observerer den, er også dynamisk og uordnet, "Siger Hong.

NMR-teknikken gjorde det muligt for Hong og hendes kolleger at fastgøre kolesterol "i dets naturlige miljø i membranen, hvor vi også har proteinet M2 i dets naturlige miljø, "siger hun. Holdet var derefter i stand til at måle afstanden mellem kolesterolatomer og atomerne i M2 -proteinet for at bestemme, hvordan kolesterolmolekyler binder til M2, samt kolesterols orientering i cellemembranens lag.

Kolesterol og membrankrumning

Kolesterol fordeles ikke jævnt i cellemembranen-der er kolesterolberigede "tømmerflåder" sammen med mindre berigede områder. M2-proteinet har en tendens til at placere sig selv ved grænsen mellem flåde- og ikke-flådeområderne i membranen, hvor den spirende virus kan berige sig selv med kolesterol for at bygge sin virale kappe.

Den konfiguration, som Hong og hendes kolleger observerede ved den spirende hals - to kolesterolmolekyler knyttet til M2 - skaber en betydelig kileform inden i det indre lag af cellemembranen. Kilen producerer en sadelformet krumning ved den spirende hals, som er nødvendig for at adskille membranen og frigive virussen.

De nye resultater har ingen direkte konsekvenser for vaccination eller behandling af influenza, selvom de kunne inspirere til ny forskning i, hvordan man forhindrer virusspirring, siger Hong.