Snavs-boende mikrobe producerer potentielt anti-melanom våben

En type jordlevende bakterie producerer molekyler, der inducerer død i melanomceller, viser forskning ved Oregon State University.

Molekylet er en sekundær metabolit, også kendt som et naturprodukt, af Streptomyces bottropensis , og dets egenskaber er vigtige, fordi der ikke er mange terapier, der effektivt håndterer melanom, den farligste form for hudkræft.

Alene i USA mere end 80, 000 nye melanomtilfælde diagnosticeres hvert år og omkring 9, 000 melanompatienter dør. Mænd er mere tilbøjelige end kvinder til at udvikle melanom; dødsraten varierer efter race og etnicitet og er højest blandt hvide mennesker.

Sandra Løsgen, assisterende professor i kemi og Terence Bradshaw, en stipendiat ved OSU's College of Science, postdoc Birte Plitzko og kandidatstuderende Elizabeth Kaweesa fandt ud af, at det naturlige produkt, mensacarcin, går efter melanomcellernes mitokondrier - den del af en celle, der skaber det meste af den energi, der er nødvendig for livet.

Mitokondrier er også vigtige i celledødssignalering, og de er dukket op som et potentielt mål for terapi, fordi cancercelle-mitokondrier er strukturelt og funktionelt forskellige fra mitokondrier af ikke-cancerceller.

"Mensacarcin har potent anticanceraktivitet, med selektivitet over for melanomceller, " sagde Loesgen. "Det viser kraftige anti-proliferative effekter i alle testede cancercellelinjer i U.S. Cancer Institutes cellelinjepanel, men hæmning af cellevækst er ledsaget af hurtig progression til celledød i kun et lille antal cellelinjer, såsom melanomceller."

For at se, hvad mensacarcin gjorde ved melanom på subcellulært niveau, Loesgen og hendes team syntetiserede en fluorescerende mensacarcin-sonde.

"Sonden blev lokaliseret til mitokondrier inden for 20 minutter efter behandling, " sagde hun. "Lokaliseringen sammen med mensacarcins usædvanlige metaboliske virkninger i melanomceller giver bevis for, at mensacarcin er rettet mod mitokondrier."

Bioenergetisk fluxanalyse af levende celler viste, at mensacarcin hurtigt forstyrrede energiproduktionen og mitokondriefunktionen.

"Dens unikke virkemåde antyder, at det kan være en nyttig sonde til at undersøge energimetabolisme, " tilføjede hun. "Efterfølgende eksperimenter viste, at mensacarcin hurtigt ændrer mitokondrielle veje, resulterer i mitokondriel dysfunktion."

Dysfunktionen aktiverer veje til apoptose - programmeret celledød.

"Flowcytometri identificerede en stor population af apoptotiske melanomceller, og enkeltcellet elektroforese viste, at mensacarcin forårsager genetisk ustabilitet, et kendetegn for tidlig apoptose, " sagde Loesgen. "Mensacarcins unikke virkemåde indikerer, at det kan repræsentere et lovende forspring for udviklingen af ​​nye lægemidler mod kræft."

Resultaterne blev offentliggjort for nylig i Journal of Biological Chemistry .

Mensacarcin er et stærkt oxideret og stereogent kompleksmolekyle, der kan opnås i store mængder fra dets producerende organisme.

Opdagelser af naturlige produkter har bidraget til mange nye lægemiddelkunder. Loesgen peger på en nylig analyse af nye lægemidler godkendt af United States Food and Drug Administration mellem 1981 og 2014, der viste, at omkring halvdelen af ​​alle småmolekylære lægemidler var baseret på naturlige produkter eller deres derivater.