Forskere rapporterer den første 3D-struktur af DHHC-enzymer

Den første tredimensionelle struktur af DHHC-proteiner - enzymer involveret i mange cellulære processer, inklusive cancer - forklarer, hvordan de fungerer og kan tilbyde en plan for udformning af terapeutiske lægemidler. Forskere har foreslået at blokere DHHC-aktivitet for at øge effektiviteten af ​​førstelinjebehandlinger mod almindelige former for lunge- og brystkræft. Imidlertid, der er i øjeblikket ingen licenserede lægemidler, der er målrettet mod specifikke DHHC -enzymer. Studiet, ledet af forskere ved Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), optræder i seneste nummer af Videnskab .

DHHC enzymer, også kaldet palmitoyltransferaser, modificere andre proteiner ved at vedhæfte dem en kæde af lipider, eller fedtsyrer, af varierende længde. Denne ændring, kaldet palmitoylering, kan ændre mange egenskaber ved et målprotein, såsom dens struktur, funktion og placering i en celle. Forskere vurderer, at næsten 1, 000 humane proteiner gennemgår palmitoylering, herunder epidermale vækstfaktorreceptorer (EGFR'er). En velkendt EGFR er HER2, som er overaktiveret ved aggressive former for brystkræft. EGFR'er kan også overaktiveres i tyktarmskræft, og ikke-småcellet lungekræft, den mest almindelige form for lungekræft.

Den aktuelle undersøgelse beskriver strukturerne af et humant DHHC-enzym, DHHC20, og zebrafiskversionen af ​​et andet DHHC-enzym, DHHC15. Vigtigere, DHHC20 er det enzym, der palmitoylerer EGFR. Tidligere undersøgelser har vist, at blokering af DHHC20 gør kræftceller mere sårbare over for eksisterende FDA-godkendte behandlinger, der retter sig mod EGFR. Derfor, forståelse af strukturen af ​​DHHC20 kan være vigtig for behandling af EGFR-drevne kræftformer.

"Mutationer i DHHC -enzymer er forbundet med forskellige kræftformer og neurologiske lidelser, " ifølge Anirban Banerjee, Ph.D., undersøgelsens hovedforfatter og leder af NICHDs enhed for strukturel og kemisk biologi af membranproteiner. "Vores undersøgelse giver et udgangspunkt for at udvikle DHHC20-hæmmere, der kan hjælpe med behandling af almindelige kræftformer og fremme området for proteinpalmitoylering."

Dr. Banerjee og kolleger identificerede en strukturel komponent, et hulrum, af DHHC20, der påvirker længden af ​​dets lipidkæde. Mutationer, der ændrede den relative størrelse af dette hulrum, fik DHHC20 til at bruge kortere eller længere lipidkæder, hvilket formentlig ændrer virkningerne af palmitoylering på et målprotein. Forskerne foreslår, at strukturen på dette websted forklarer, hvorfor forskellige DHHC -enzymer bruger visse lipidkæder til at ændre funktionerne af andre proteiner. Det giver også indsigt i, hvordan flere enzymer arbejder sammen i sundheds- og sygdomstilstande.