Forskere programmerer biomaterialer med logiske porte, der frigiver terapeutika som reaktion på miljøudløsere

Medicinske behandlinger kan redde liv, men nogle gange bærer de også utilsigtede omkostninger. Trods alt, de samme terapier, der er målrettet mod patogener og tumorer, kan også skade raske celler.

For at reducere denne sikkerhedsskade, forskere har længe søgt specificitet inden for lægemiddelleveringssystemer:En pakke, der kan omslutte en terapeutisk og ikke vil rive sin giftige last ud, før den når behandlingsstedet - det være sig en tumor, et sygt organ eller et infektionssted.

I et papir, der blev offentliggjort 15. januar i tidsskriftet Naturkemi , forskere ved University of Washington annoncerede, at de har bygget og testet et nyt biomaterialebaseret leveringssystem-kendt som en hydrogel-der vil omslutte en ønsket last og opløses for kun at frigive sin gods, når specifikke fysiologiske betingelser er opfyldt. Disse miljømæssige signaler kan omfatte tilstedeværelsen af ​​et enzym eller endda de sure betingelser, der kan findes i et tumormikromiljø. Kritisk, triggere, der forårsager opløsning af hydrogel, kan let slukkes i synteseprocessen, giver forskere mulighed for at oprette mange forskellige pakker, der åbner op som reaktion på unikke kombinationer af miljømæssige signaler.

Holdet, ledet af UW kemiteknisk assisterende professor Cole DeForest, designet denne hydrogel ved hjælp af de samme principper bag enkle matematiske logiske udsagn - dem, der er kernen i grundlæggende programmeringskommandoer inden for datalogi.

"Den modulære strategi, som vi har udviklet, gør det muligt for biomaterialer at fungere som autonome computere, "sagde DeForest, som også er medlem af både Institute for Stem Cell &Regenerative Medicine og Molecular Engineering &Sciences Institute. "Disse hydrogeler kan programmeres til at udføre komplekse beregninger baseret på input, der udelukkende leveres af deres lokale miljø. Sådanne avancerede logikbaserede operationer er uden fortilfælde, og skulle give spændende nye retninger inden for præcisionsmedicin. "

Hydrogels er mere end 90 procent vand; resten består af netværk af biokemiske polymerer. Hydrogels kan konstrueres til at færge en række terapier, såsom farmaceutiske produkter, særlige celler eller signalmolekyler til formål, herunder levering af lægemidler eller endda 3D-vævsteknik til transplantation til patienter.

Nøglen til teamets innovation ligger i den måde, hvorpå hydrogelerne blev syntetiseret. Da forskere samlede det polymernetværk, der omfatter biomaterialet, de inkorporerede kemiske "tværbindings" porte, der er designet til at åbne og frigive hydrogelens indhold som reaktion på brugerspecificerede signaler-ligesom hvordan de låste porte i et hegn kun vil "reagere, "eller åbn med et bestemt sæt nøgler.

"Vores 'porte' består af kemiske kæder, der f.eks. Kun kan spaltes af et enzym, der unikt produceres i visse væv i kroppen; eller kun åbnes som reaktion på en bestemt temperatur eller specifikke sure betingelser, "sagde DeForest." Med denne specificitet, vi indså, at vi mere generelt kunne designe hydrogeler med porte, der ville åbne, hvis kun visse kemiske betingelser - eller logiske udsagn - var opfyldt. "

DeForest og hans team byggede disse hydrogelporte ved hjælp af simple principper for boolsk logik, der centrerer sig om input til simple binære kommandoer:"JA, "" OG "eller" ELLER. "Forskerne startede med at bygge tre typer hydrogeler, hver med en anden "JA" port. De ville kun åbne og frigive deres testlast - fluorescerende farvestofmolekyler - som svar på deres specifikke miljømæssige cue.

One of the "YES" gates they designed is a short peptide—one of the constituent parts of cellular proteins. This peptide gate can be cleaved by an enzyme known as matrix metalloprotease (MMP). If MMP is absent, the gate and hydrogel remain intact. But if the enzyme is present in a cell or tissue, then MMP will slice the peptide gate and the hydrogel will burst open, releasing its contents. A second "YES" gate that the researchers designed consists of a synthetic chemical group called an ortho-nitrobenzyl ester (oNB). This chemical gate is immune to MMP, but it can be cleaved by light. A third "YES" gate contains a disulfide bond, which breaks upon reaction with chemical reductants but not in response to light or MMP. A hydrogel containing one of these types of "YES" gates is essentially "programmed" to respond to its physiological surroundings using the Boolean logic of its cross-link gate. A hydrogel with an oNB gate, for eksempel, will open and release its contents in the presence of light, but not any of the other cues like the MMP enzyme or a chemically reductive environment.

They also created and tested hydrogels with multiple types of "YES" gates, essentially creating hydrogels with gates that would open and release their cargo in response to multiple combinations of environmental cues, not just one cue:light AND enzyme; reductant OR light; enzyme AND light AND reductant. Hydrogels with these more complex types of gates could still carry cargo, either fluorescent dyes or living cells, and release it only in response to the particular gate's unique combination of environmental triggers.

The team even tested how well a hydrogel with an "AND" gate—reductant and the enzyme MMP—could ferry the chemotherapy drug doxorubicin. The doxorubicin-containing hydrogel was mixed with cultures of tumor-derived HeLa cells, which doxorubicin should kill easily. But the hydrogel remained intact, and the HeLa cancer cells remained alive unless the researchers added both triggers for the "AND" gate:MMP and reductant. One cue alone was insufficient to cause HeLa cell demise.

DeForest and his team are building on these results to pursue even more complex gates. Trods alt, specificity is the goal, both in medicine and tissue engineering.

"Our hope is that, by applying Boolean principles to hydrogel design, we can create a class of truly smart therapeutic delivery systems and tissue engineering tools with ever-greater specificity for organs, tissues or even disease states such as tumor environments, " said DeForest. "Using these design principles, the only limits could be our imagination."