Hvor gamle forbindelser kunne blive morgendagens livreddere

University of Leeds forskere ser tilbage i tiden på tidligere kasserede kemiske forbindelser, for at se, om der kunne udvikles nogen til nye antibiotika.

I antibiotikaudviklingens storhedstid i midten af ​​det 20. århundrede, mange forskellige kemiske forbindelser med antibakterielle egenskaber blev undersøgt, men kun en lille del blev udvalgt til udvikling til lægemidler.

Men med nutidens sygdomme, der bliver mere og mere resistente over for disse stoffer, biologiske videnskabsmænd og kemikere i Leeds genundersøger nu gamle forbindelser, at anvende fremskridt inden for videnskab og teknologi for at teste mere præcist, om de stadig kan være nøglen til en fremtidig medicin.

Dr. Alex O'Neill, fra det antimikrobielle forskningscenter på universitetet, sagde:"Vi viser værdien af ​​at gennemgå sammensætninger, der tidligere var lagt på bagsiden af ​​hylden. Blandt de 3, 000 eller deromkring antibiotika opdaget til dato, kun en håndfuld er blevet taget i klinisk brug. Der kan være et væld af forbindelser derude med uudnyttet potentiale.

"I øjeblikket, insekterne overliste videnskabsmændene, og det kan vi ikke tillade at fortsætte. Ved at studere forbindelser, som tidligere forskning har vist allerede har antibakterielle egenskaber, der er mulighed for en potentiel hurtig vej gennem de udfordrende tidlige stadier af lægemiddelopdagelse. Denne tilgang kunne bane vejen for livreddende nye lægemidler."

Potentiale for nyt lægemiddel

Dr. O'Neills seneste forskning fandt ud af, at en forbindelse identificeret i 1940'erne nu kunne være en realistisk udfordrer som grundlag for et nyt antibiotisk lægemiddel.

En familie af forbindelser, kendt som actinorhodinerne, blev oprindeligt identificeret som havende svage antibiotiske egenskaber, men blev ikke taget videre til udvikling til et lægemiddel.

Imidlertid, Dr. O'Neill sagde, at forskerne på det tidspunkt ikke helt differentierede de individuelle forbindelser inden for familien, når de undersøgte dem, fører til et mindre præcist billede af deres egenskaber.

Dette fik hans team til at opdele familien og vælge en specifik forbindelse (y-ACT) til yderligere evaluering, ved hjælp af en række af det 21. århundredes tilgange, at vurdere dets potentiale og for at forstå, hvordan det virker mod bakterier.

Seriøs udfordrer

Dr. O'Neill og kollega professor Chris Rayner fra University's School of Chemistry har offentliggjort deres resultater i tidsskriftet Videnskabelige rapporter , og mener, at forbindelsen er en seriøs overvejelse værd som grundlag for et nyt lægemiddel til bekæmpelse af visse typer af bakterielle infektioner.

Dr. O'Neill tilføjede:"y-ACT udviser potent antibakteriel aktivitet mod to vigtige repræsentanter for ESKAPE-klassen af ​​patogener, som er bakterier, der har udviklet evnen til at 'undslippe' virkningen af ​​eksisterende lægemidler.

"En stor udfordring i at tackle problemet med antibiotikaresistens er at opdage nye lægemidler – vores undersøgelse viser, at potentielt nyttige lægemiddelkandidater kan 'opdages' blandt de antibiotika, vi allerede kender til.

"Den svage aktivitet tidligere offentliggjort for ACT-familien som helhed forklarer sandsynligvis, hvorfor denne gruppe ikke blev yderligere evalueret, og det er spændende at tænke på, at andre potentielt nyttige antibiotikagrupper sygner hen i uklarhed i akademiske tidsskrifter, der bare har brug for ekspertvurdering ved hjælp af moderne processer og udstyr."

Akut behov

Støtte Dr. O'Neills arbejde, Dr. Jonathan Pearce, Leder af Infektioner og Immunitet i Medicinsk Forskningsråd, sagde:"Der er et presserende behov for at opdage nye måder at bekæmpe AMR på, og det videnskabelige samfund lader ingen sten stå uvendt i sin søgen efter nye antibiotika. Dette inkluderer et gensyn med kemiske forbindelser, der engang blev lagt på hylden.

"Indtil for nylig, ingen nye antibiotika var blevet opdaget i 25 år. Dr. O'Neills forskning er vigtig:den giver en anden måde at lede efter potentielle antibiotika på og kan rumme nøglen til at afdække muligheder, der blev overset før, men som kan være utrolig nyttige nu."

Stoppe E.coli

Også baseret på Leeds' School of Chemistry er Dr. Michael Webb, hvis forskning fokuserer på en forbindelse, kaldet pentyl pantothenamid, første gang vurderet i 1970'erne.

Derefter, det viste sig at være i stand til at stoppe væksten af ​​E.coli, men ikke fuldstændigt dræbe bakterierne, så blev aldrig taget i klinisk brug.

På det tidspunkt, videnskabsmænd forstod ikke, hvordan det var i stand til at stoppe væksten, men Dr. Webb og hans team har bevist, at det er drevet af vitamin B5, som bruges til at omsætte energi. Bakterier skal lave B5, og en vigtig del af det maskineri, de bruger til at gøre det, kaldes PanDZ-komplekset.

Pentyl pantothenamid er rettet mod PanDZ-komplekset, forhindrer E. coli i at lave vitamin B5 og så udsulte det af midlerne til at vokse.

Dr. Webb sagde:"Resultaterne af vores seneste undersøgelse åbner muligheden for at designe nye lægemidler, der bruger de samme midler til at angribe E. coli, men på en mere effektiv måde."

Dr. O'Neill konkluderer:"Vores resultater understreger vigtigheden af ​​at gense uudnyttede antibiotika som en potentiel kilde til nye antibiotika-lægemiddelkandidater. Vi mener nu, at en omfattende re-evaluering af sådanne forbindelser er umagen værd, potentielt tilbyde nye måder at beskytte mod infektioner."