Antibakterielt prodrug ved at målrette mod intracellulær metabolit

National University of Singapore forskere har udviklet en tilgang til selektivt at målrette mod patogene bakterier ved at udnytte en intracellulær metabolit kendt som formiat, rigeligt med disse bakterier, som en ny antimikrobiel strategi. Formiat er en essentiel metabolit, der er nødvendig for vækst i visse patogene stammer, men findes kun i små mængder i pattedyrsceller.

Bakterielle mikroorganismers overflod og udvikling af patogen adfærd giver anledning til antibiotikatolerance og -resistens, som udgør en fare for den globale folkesundhed. Nye terapeutiske strategier er derfor nødvendige for at holde trit med denne voksende trussel.

Forskerholdet ledet af prof Ang Wee Han fra Institut for Kemi, NUS foreslog en ny tilgang til at målrette bakterier ved at udnytte formiat, en cellemetabolit, der kun findes i bestemte bakteriearter, at aktivere et antibakterielt prodrug og selektivt hæmme bakterievækst. Forskerne udviklede et molekylært bursystem til sulfonamid-antibakterielle lægemidler ved at erstatte deres essentielle amidfunktionsgruppe med azid (N ₃ ^- ). De fandt også en vandstabil forbindelse (organorutheniumkompleks), der kan frigive disse antibakterielle lægemidler under visse betingelser efter screening gennem 768 unikke rutheniumkomplekser. Når de bruges sammen, de antibakterielle lægemidler frigives i nærvær af endogent formiat, der findes i bakterieceller. Denne strategi udnyttede formater, en nødvendig ingrediens for bakteriel vækst, som et våben til at aktivere sulfonamid-prodrugs ved hjælp af rutheniumkomplekser udviklet af forskerne.

Prof Ang sagde, "Dette er den første rapport, der udnytter unik cellulær metabolit til at udløse prodrug-aktivering i bakterier. Det baner vejen for en ny tilgang til målrettet antibakteriel terapi ved at udnytte forskelle i forekomsten af ​​naturlige metabolitter blandt patogene stammer."

Det rationelt designede sulfonamid-prodrug med azid-caging-del blev effektivt aktiveret af organoruthenium-komplekserne i bakterier med rigelige mængder af formiat med op til 8-fold forbedring af lægemiddeleffektiviteten, især i de patogene bakterier, Staphylococcus aureus og Escherichia coli. I modsætning, øget effektivitet ved Mycobacterium smegmatis, som har begrænset formateringskapacitet, kun forøget dobbelt. Dette validerede tesen om, at intracellulært metabolitformiat kan målrettes for udviklingen af ​​nye antibakterielle terapeutiske strategier.

Prof Ang sagde, "Antibiotikaresistens er en af ​​de mest alvorlige udfordringer, som menneskeheden står over for, og alligevel har udviklingen af ​​nye antibiotika ikke holdt trit med denne voksende trussel. Det unikke bakterielle metabolom giver nye muligheder for at løse dette problem. Vi håber, at denne opdagelse vil anspore til ny forskning, der retter sig mod forskellige metabolitter til udvikling af bedre og mere selektive antibakterielle midler. "

Forskerholdet arbejder på at udvikle andre prodrug-aktiveringsstrategier, der kan udnytte endogent bakterielt format. Ud over, undersøgelser af andre kliniske antibiotika, såsom trimethoprim og sulfamethoxazol, er også i gang.