Team rapporterer diamantringarkitektur af et proteinkompleks

NuA4/Tip60, et kompleks med diamantringarkitektur, er påkrævet for lovgivnings- og reparationsprocesser. Prof. CAI Gang og Prof. Jacques Côtés team rapporterer 4,7 Å-strukturen af ​​gær NuA4/TIP60-komplekset, som belyser den detaljerede arkitektur og molekylære interaktioner mellem NuA4 -underenheder. Relateret undersøgelse er offentliggjort online i Naturkommunikation den 19. marts.

NuA4/Tip60 er et kompleks, der katalyserer substrater, der er kritiske for genregulering, DNA-reparation og cellecyklusprogression. Alligevel har dens kompositoriske kompleksitet og konformationelle fleksibilitet længe forhindret forskere i at udforske den med høj præcision. Via kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM), CAI Gangs team har givet et billede i høj opløsning af dette kompleks i sub-nanometer skala, og rapporterer om NuA4/Tip60-samlinger for første gang.

Tra1/TRRAP og Eaf1 fungerer som stillads til NuA4/TIP60 -samling. Selvom Tra1/TRRAP mangler kinase katalytisk aktivitet, det vedtager aktiv konformation af det katalytiske domæne i NuA4/TIP60-samling. Udover at give mere indsigt om stilladser og reguleringsmekanismer af Tra1/TRAP, strukturen belyser flere detaljer om NuA4/TIP60 underenheder.

uventet, strukturen viser også, at humane TRRAP-mutationer i vid udstrækning er centreret om Tra1/TRRAP-interaktionsoverfladerne, der medierer NuA4/TIP60-samling. Da Tra1/TRAP indeholder hotspots til tumorgenerering, denne observation antyder kræftmuligheder for at målrette stilladsfunktionen af ​​TRRAP. Ud over, da Tip60 er betydeligt nedreguleret i mange kræftformer (dvs. bryst og prostata), specifikke inhibitorer af Tip60 kunne give et stort gennembrud i kræftbehandling.

I fremtiden, CAI Gang vil fokusere på at opnå struktur af holoenzymet og bestemme substratspecificiteten og den katalytiske mekanisme af NuA4/Tip60. Disse kunne i høj grad lette udviklingen af ​​specifikke TIP60-hæmmere og potente kemoterapeutiske lægemidler, sigte på at behandle flere mennesker, der lider af kræft.