Forskere etablerer krystalstruktur af gastrisk protonpumpe

Det meget sure miljø i maven er afgørende for fordøjelsen. Desuden, det fungerer som en vigtig barriere for invasive patogener. Imidlertid, overdreven forsuring af maven fører til sår. Selvom dette ikke er en livstruende tilstand, det kan påvirke helbredet for de berørte personer betydeligt. Syredæmpning i kombination med antibiotika er den anerkendte behandling for at udrydde bakterierne Helicobacter pylori, en risikofaktor for mavekræft. Dette miljø med pH1 reguleres af gastrisk H ⁺ , K ⁺ -ATPase, en klasse af enzymer, der katalyserer H ⁺ transport fra neutral cytosolopløsning (pH 7) til det sure mave-lumen (pH 1) drevet af cellulær energikilde ATP. Derfor, gastrisk H ⁺ , K ⁺ -ATPase er fremtrædende mål for lægemidler, der behandler overskydende mavesyresekretion.

Det vigtigste forskningsspørgsmål i dette studieområde er, hvordan et så stærkt surt miljø kan opnås i maven. For at besvare dette spørgsmål, forskerne søgte strukturen af ​​H ⁺ , K ⁺ -ATPase. Holdet offentliggjorde for nylig deres resultater i Natur .

"I vores undersøgelse, vi brugte røntgenkrystallografi til at bestemme strukturerne af gastrisk H ⁺ , K ⁺ -ATPase bundet til to protonpumpehæmmere, vonoprazan og SCH28080, ", forklarer førsteforfatter Kazuhiro Abe. "Denne information er vigtig for både forfining af eksisterende lægemidler og opdagelsen af ​​nye lægemidler."

Røntgenkrystallografi er en teknik, der bruger røntgendiffraktionsmønstre til at bestemme høj opløsning, tredimensionelle strukturer af molekyler såsom proteiner, små organiske molekyler, og materialer.

Holdet løste med succes krystalstrukturen af ​​H ⁺ , K ⁺ -ATPase i kompleks med enten vonoprazan eller SCH28080 til en opløsning på 2,8 Å - høj nok til at afsløre, at lægemidlerne delvist overlappede, men havde klart distinkte bindingsmåder i deres bindingssteder fundet i midten af ​​en ledning, der løber fra gastrisk lumen til kationen -bindingssted.

"Krystalstrukturerne tyder på, at den stramme konfiguration ved kationbindingsstedet sænker pKa-værdien (et mål for syrestyrke) af glutaminsyre ved rest 820 tilstrækkeligt til at muliggøre frigivelse af en proton selv ind i pH 1-miljøet i maven, " siger seniorforfatter Yoshinori Fujiyoshi. "Disse strukturer definerer den molekylære interaktion mellem P-CAB'er (K) ⁺ -konkurrerende syreblokkere) og H ⁺ , K ⁺ -ATPase, og afsløre, hvordan H ⁺ , K ⁺ -ATPase udviser H ⁺ ind i maven selv ved pH1. Sådan information vil bidrage væsentligt til videnbasen for lægemiddelopdagelse for tilstande relateret til overdreven maveforsuring."