Videnskab
 science >> Videnskab >  >> Kemi

At forme proteiner for at forstå chaperone-relaterede sygdomme

Kredit:Leiden Universitet

Chaperones er et sæt proteiner, der er specialiseret til at hjælpe proteiner i den menneskelige krop. De hjælper proteiner med at folde sig til den rigtige form og beskytter dem mod at tilpasse sig forkerte former. Forskergruppen af ​​Alireza Mashaghi, adjunkt og hovedefterforsker ved LACDR, undersøger disse strukturer. Vahid Satarifard, kandidatstuderende i forskningsgruppen:"Mere end halvtreds sygdomme er blevet identificeret som værende forbundet med proteinfejlfoldning. Mange af dem er meget ødelæggende og i stigende grad udbredt." Ved proteopatiske sygdomme, proteiner kan foldes på den forkerte måde, bliver strukturelt unormalt. Dette får dem til at blive giftige eller miste deres normale funktion.

Det er ikke godt forstået, hvordan chaperoner hjælper andre molekyler. Det er blevet foreslået, at chaperoner binder til proteiner, og dette styrer deres foldning. Mashaghi:"Chaperoner er kendt for at pålægge deres klientproteiner en begrænsning, men hvorvidt disse begrænsninger har betydning for proteinfoldning er et åbent spørgsmål. Nogle chaperoner tager kontakt med deres klientpolypeptider og begrænser dem internt; andre krammer deres klienter og begrænser dem eksternt. Vi viste, at disse indeslutninger faktisk kan påvirke foldningsprocessen. Visse former er mindre optaget, mens andre dannes med en øget sandsynlighed. Vi identificerede regler, der styrer denne proces." Disse regler viser sandsynligheden for, at et protein antager en bestemt form under en given begrænsning.

Beskæftiger sig med former

Mashaghi:"Vi spurgte, om vi kan definere topologien for et lineært molekyle såsom et protein eller DNA. Topologi omhandler former. En kerneidé på dette felt er, at hvis man tager et objekt og deformerer det kontinuerligt, topologiske træk ændres ikke, men diskontinuerlig deformation, såsom at bryde et objekt, ændrer dets topologi."

Mashaghi har en baggrund i biofysik. "At trække i to ender af forskellige proteiner og DNA-stykker er meget som at trække i et reb. For reb, knudeteori fungerer som en standardramme til at definere former. Hvad vi og andre forskere indså var, at mere end 97 procent af vores proteiner ikke danner en knude, når du trækker i dem og dermed falder i én formklasse, nemlig 'uknotten'. Vi spurgte os selv, om vi kunne definere topologien for disse 97 procent af proteinerne og derfor være i stand til at kategorisere dem baseret på deres former."

Først, forskerholdet simulerede en polymerkæde indespærret inde i en kugle. Derefter, de undersøgte, hvordan denne fastholdelse kan påvirke strukturen. Satarifard:"I denne undersøgelse brugte vi veletablerede polymermodeller med en ny ramme, med fokus på form frem for størrelse og afstande. Denne ramme kan give et nyt syn på struktur baseret på kontakt arrangement. Vi antager, at der i biopolymerer findes lignende kredsløb, hvilket ville være ret fleksibelt under nogle forhold."

Simulering af et biomolekyle

Forskerholdet sammenlignede også formerne på en ubegrænset kæde med, når den er begrænset eksternt eller internt af et andet molekyle. Maziar Heidari, en af ​​kandidatstuderende, udtaler:"Dette er vigtigt i biologien, fordi funktionaliteten af ​​et biomolekyle i høj grad bestemmes af dets form. F.eks. måden, hvorpå et protein foldes og skjuler dets bindingssteder, kan påvirke dets funktionaliteter og interaktioner med de andre proteiner."

Forskerholdet observerede, at den interne form og foldeorganisation ændrer sig væsentligt, efterhånden som kæden gennemgår forskellige niveauer af indespærring. Heidari:"Dette er interessant, fordi dette kaster lys over funktionaliteten og dynamikken af ​​de mulige mekanismer og veje, hvorigennem et eksternt molekyle, såsom en chaperone, folder og begrænser sine klientmolekyler. Derudover, vores resultater er ikke begrænset til undersøgelsen af ​​de eksisterende biologiske molekyler. Vores resultater kan inspirere andre videnskabsmænd til at designe et kunstigt molekyle eller et lægemiddel, der er rettet mod protein- eller genomfoldningsprocesser."


Varme artikler