Forskere udvikler ny kemi for at gøre smarte stoffer smartere

En metode til at aktivere målrettede lægemidler, eller smarte stoffer, kun på det valgte handlingssted, en tilgang, der forbedrer lægemidlets terapeutiske virkning og minimerer bivirkninger, er udviklet i en undersøgelse ledet af Georgia State University.

Smarte stoffer, udviklet til at forbedre leveringsproblemerne med farmaceutiske lægemidler, er som guidede missiler med sprænghoveder. De har brug for et målmolekyle til at guide farmaceutiske lægemiddelmolekyler til det ønskede virkningssted og en trigger til at "smide bomben" eller frigive eller aktivere lægemidlet. I kemi termer, sådanne smarte stoffer er konjugater, eller links, mellem et målmolekyle og et lægemiddelmolekyle.

For det meste, Spørgsmålet om at guide og berige sådanne smarte stoffer til det ønskede virkningssted er blevet løst. Et eksempel er brugen af ​​antistof-lægemiddelkonjugater, en ny klasse af kræftbehandling, der er målrettet mod levering af lægemidler til kræftceller. Imidlertid, spørgsmålet om hvornår og hvordan man udløser lægemiddelfrigivelse, især ved en tilstrækkelig høj koncentration, har været en udfordrende opgave.

Denne undersøgelse introducerer ny kemi og et nyt koncept for at muliggøre "berigelsesudløst aktivering" af lægemiddelmolekylet efter levering af det smarte lægemiddel til det ønskede virkningssted. Undersøgelsen testede doxorubicin, et lægemiddel mod kræft, og kulilte, et antiinflammatorisk middel, ved hjælp af denne leveringsmetode og fandt den målrettede tilgang effektivt behandlede sygdomme såsom akut leverskade hos mus og kræft i cellekultur. Forskerne koblede det aktive stof til et målmolekyle og udløste derefter frigivelse af lægemidlet på det ønskede virkningssted. Resultaterne er offentliggjort i tidsskriftet Naturkemi .

"Den generelle idé er, at vi har et målmolekyle, der er konjugeret til en nyttelast (farmaceutisk lægemiddelmolekyle), og imellem, der er en linker, " sagde Dr. Binghe Wang, Regents' professor i kemi og direktør for Center for Diagnostik og Terapeutik i Georgia State, en Georgia Research Alliance Eminent Scholar in Drug Discovery og en Georgia Cancer Coalition Distinguished Cancer Scholar. "Hele formålet med dette er at berige lægemiddelkoncentrationen på virkningsstedet. Dette tillader en højere koncentration af lægemidlet på virkningsstedet, men minimerer koncentrationen andre steder. I det væsentlige, det er næsten som et guidet missil.

"Det, vi har udviklet, er en tilgang, der kaldes berigelsesudløst prodrugaktivering. De fleste andre kemiske tilgange er afhængige af en form for linkerkemi, der ikke er specifik nok, eller der er en for tidlig frigivelse i det generelle kredsløb. Det, vi hovedsageligt har, er en måde at kontrollere frigivelse, når koncentrationen af ​​lægemidlet når et bestemt niveau. Lad os sige, at du har en, der har prostatakræft. Hvis lægemiddelkoncentrationen i prostata kan være hundrede gange højere end koncentrationen i blodbanen, chancerne er, at du sandsynligvis kan dræbe alle kræftcellerne uden at forårsage alle disse bivirkninger."

I dette studie, forskerne brugte denne målrettede lægemiddeltilførselsmetode til at administrere kulilte til mus og behandle akut leverskade. De så en meget kraftig effekt, måske 10 til 30 gange mere effektiv end traditionel medicinlevering, sagde Wang. De testede også anti-cancer-lægemidlet doxorubicin i cellekultur.

De fandt, at det er nødvendigt at bruge en meget stabil linker til at forbinde det målrettede molekyle og det aktive lægemiddel, så linkeren kan forblive stabil, mens den cirkulerer i blodbanen. De havde også brug for at udløse en mekanisme til frigivelse af lægemidlet på et ønsket virkningssted.

"Linker-kemi-designet har været meget vanskeligt, " sagde Wang. "Der er en stor indsats, der gik ind i det. Det, vi har, er noget meget unikt i den forstand, at vi har designet en tilgang, der ikke er baseret på typisk kemi. Når (lægemiddel) koncentrationen når et bestemt niveau, så begynder den automatisk at frigive meget hurtigt. "

Mens denne undersøgelses målrettede lægemiddelleveringstilgang ligner den for antistof-lægemiddelkonjugater, som målretter mod et antistof (et protein, der genkender fremmede stoffer) på overfladen af ​​kræftceller, den nuværende tilgang kræver ikke at have antistoffer.

"Der er mange andre molekyler, som man kan bruge til at målrette forskellige slags væv, syge organer eller steder, "Sagde Wang.

Denne tilgang er heller ikke begrænset til celleoverfladen, som anvendes til levering af antistof-lægemiddelkonjugat, fordi små molekyler bruges til målretning og spaltning af lægemidlet fra målmolekylet.