Hvad sker der med plasmalogener, fosfolipiderne ingen kan lide at tænke på

Patienter med Alzheimers sygdom mister op til 60 % af en komponent kaldet plasmalogen fra membranerne i cellerne i deres hjerne, men det vides stadig ikke hvordan eller hvorfor. I et papir, der skal offentliggøres i 1. juni-udgaven af Journal of Biological Chemistry , forskere ved Washington University i St. Louis leverer den første rapport om et enzym, der nedbryder plasmalogener, et gennembrud i forståelsen af ​​de molekylære processer, der opstår under Alzheimers og andre sygdomme.

Plasmalogener er særligt rigelige i hjertet og hjernen, hvor de er involveret i at strukturere cellemembraner og formidle signaler. Plasmalogener er fosfolipider defineret af en bestemt kemisk binding, kaldet en vinyl-ether-binding. På grund af de tekniske vanskeligheder ved at studere plasmalogener, imidlertid, mange aspekter af deres biologi er ukendte, herunder hvordan vinyl-etherbindingen brydes for at nedbryde plasmalogener i celler.

"Disse molekyler, plasmalogener, er blevet fejet under tæppet, fordi ingen kan lide at tænke på dem, " sagde Richard Gross, professoren ved Washington University, der overvågede det nye studie. "(De er) svære at arbejde med. De er modtagelige for lys, de er kun stabile i visse opløsningsmidler, de har en begrænset levetid efter at de er syntetiseret, medmindre der tages ekstreme forholdsregler, og de er dyre at lave og syntetisere."

I den nye undersøgelse, Gross' hold udførte omhyggelige eksperimenter for at finde den undvigende mekanisme, hvorved plasmalogener nedbrydes enzymatisk. Cytokrom c findes typisk i mitokondrier, hvor det letter elektrontransport, men det frigives i cellen under stressende forhold. Gross' hold viste, at cytochrom c frigivet fra mitokondrierne kan katalysere nedbrydningen af ​​plasmalogener i cellen. Yderligere, produkterne af denne reaktion er to forskellige lipid-signalmolekyler, som ikke tidligere var kendt for at stamme fra plasmalogen-nedbrydning.

"Det var en ting, der overraskede os, " Gross sagde om signalprodukterne. "Den anden ting, der overraskede os, var den lethed (hvormed bindingen brydes)... Implikationen er, at der sandsynligvis er en masse plasmalogen (nedbrydning), der foregår under forhold med oxidativ stress." Resultaterne hænger sammen med en anden observation om hjernecellerne hos patienter med Alzheimers sygdom, hvilket er, at de ofte har dysfunktionelle mitokondrier og en deraf følgende frigivelse af cytokrom c. Gross er nu interesseret i at dykke dybere ned i, hvordan og hvorfor plasmalogentab forekommer hos Alzheimers patienter, især dem, der udvikler sygdommen i alderdommen, ikke på grund af familiære mutationer. Gross spekulerer i, at når folk bliver ældre, akkumulering af reaktive oxygenarter fører til frigivelse af cytokrom c, aktivering af dets peroxidaseaktivitet og plasmalogennedbrydning i mange membraner.

Resultaterne har også betydning for forståelsen af ​​lidelser i hjertet og andre plasmalogenrige væv, integrere undersøgelser af mitokondrier, cellemembraner og cellesignalering under stressede forhold.

"Dette er som et kvantespring ind i fremtiden, " sagde Gross.