Søger havet, og bakteriekampe, til nye antibiotika

Alexander Flemings opdagelse af penicillin - verdens første naturlige antibiotikum - er berømt fortalt som en historie om serendipitet:en petriskål, der dyrkede bakterier, var forurenet af skimmelsvamp, som udskilte et stof for at holde bakterier i skak. Lektionen var, at videnskaben kan drage fordel af tilfældige møder til at ændre verden.

Men måske burde de videnskabsmænd, der fulgte i Flemings fodspor, have været mere opmærksomme på et kerneaspekt af hans opdagelse:at det afhang af forholdet mellem mikroskopiske konkurrenter, der kæmpede om rummet.

Forskere fra University of Wisconsin-Madison samarbejder på tværs af colleges og afdelinger for at genlære lektien af ​​penicillin. De træder ud over en æra, hvor mikrober blev dyrket alene på jagt efter nye antibiotika ved at dyrke forskellige arter sammen. Deres mål er at stimulere naturligt forsvar mod gamle fjender, som det, der fandt sted, da penicilliumskimmel angreb stafylokokker i Flemings laboratoriekulturer. Disse samdyrkningsteknikker har til formål at genskabe aspekter af virkelige økosystemer for at anspore slumrende og skjulte antibiotikakapaciteter til handling.

Efter år at have forbedret denne relativt nye metode, forskere ved UW-Madison School of Pharmacy og College of Agricultural and Life Sciences opdagede det nye antibiotikum keyicin, en demonstration af teknikkens effektivitet. Forskere siger, at denne opdagelse ikke ville have været mulig uden et samarbejde på tværs af kollegier, der går næsten et årti tilbage.

De mikrober, der giver os det meste af vores antibiotika, vokser aldrig alene i naturen. Alligevel har de den luksus i laboratoriet, hvor videnskabsmænd dyrker bakterier eller svampe isoleret for at studere dem én ad gangen. Mange livreddende antibiotika blev opdaget under disse forhold. Men med tiden aftog disse opdagelser, mens patogener begyndte at udvikle resistens over for eksisterende lægemidler.

"Brønden var løbet tør, " siger Tim Bugni, en uddannet kemiker og en professor i farmaci ved UW-Madison, som var seniorforfatter af papiret, der annoncerer keyicin, udgivet i 2017. "I 90'erne, de fleste medicinalvirksomheder opgav dette forskningsområde. Fra 2000, genomics begyndte for alvor at tage fart."

Den genomiske æra afslørede en fristende mulighed:DNA-sekventering viste, at mange bakterier havde masser af gener til fremstilling af nye antibiotika. De blev bare aldrig aktiveret. Selv de mest kreative laboratorieforhold kunne ikke få mikroberne til at udnytte dette arsenal af nye kemikalier.

Da Bugni ankom til UW-Madison i 2009, han begyndte snart at arbejde med Cameron Currie, professor i bakteriologi. De to delte interessen for partnerskaber mellem mikrober og dyr og i antibiotikaforskning.

"Mange af disse tavse genetiske kapaciteter til at producere antimikrobielle forbindelser er forbundet med den økologiske rolle, de spiller, " siger Currie, en medforfatter af keyicin papiret. Professor i farmaci Lingjun Li bidrog også til arbejdet, som blev ledet af Bugnis tidligere kandidatstuderende Navid Adnani. Samarbejdspartnere ved University of Minnesota, Yumanity Therapeutics og Bruker Daltonics bidrog også.

"I betragtning af at produktion af antibiotika er energisk dyrt for bakterier, hvis de bruger dem i en økologisk ramme, at hæmme et patogen eller en konkurrent, det giver mening fra et evolutionært perspektiv kun at gøre det, når de får et signal fra målorganismen, i stedet for konstant at skrue den ud, " siger Currie.

I teorien, en konkurrerende mikrobe giver det manglende signal. Som svar på truslen, bakterier tænder for deres engang så tavse gener, udpumpning af et tidligere ukendt antibiotikum. Forskerne opdagede keyicin, da bakterien Micromonospora blev udfordret med Rhodococcus. Over tid, keyicinet produceret af Micromonospora hjalp det med at overtage kulturen.

Begge bakteriestammer kom fra havet, hvor de er forbundet med hvirvelløse dyr. En betydelig del af eksisterende antibiotika blev opdaget i bakterier, der lever i jorden. Men fortsat arbejde med disse terrestriske bakterier har opdaget de samme lægemidler igen og igen. Bugni, der har specialiseret sig i marine mikrober, siger, at at udnytte dette relativt ukendte økosystem giver forskere en bedre chance for at undgå dette "genopdagelsesproblem, "hvilket plager antibiotikaforskningen.

"Der er en masse uudforsket bakteriediversitet i havmiljøet, " siger Bugni.

Samkulturarbejdet er finansieret af et Center of Excellence for Translationel Forskning-bevilling fra National Institutes of Health. David Andes, en professor og chef for infektionssygdomme ved University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, leder bevillingen, som Currie og Bugni er medlemmer af. Mens Bugni fokuserer på marine bakterier, Currie har specialiseret sig i mikrober forbundet med insekter på land.

Holdet vurderer keyicin for dets terapeutiske potentiale hos dyr. (De fleste nye antibiotika står over for betydelige forhindringer for at blive brugt til mennesker, men kun mere forskning vil vise.) I mellemtiden, forskere siger, at proof of concept fra opdagelsen af ​​keyicin antyder, at co-kultur vil fortsætte med at give flere nye antibiotika-kandidater.

Denne tilgang kræver evolutionær, biologiske, kemisk og medicinsk ekspertise rettet mod et stadig mere komplekst problem.

"Denne form for tværfagligt arbejde er helt afgørende for at få succes i dette område, " siger Currie.