Undersøgelse afdækker ny hindring for udvikling af immunterapier

Kroppens immunsystem er et tappert våben mod sygdom, og udnytte sin magt gennem en teknik kaldet immunterapi er i spidsen for aktuel forskning til behandling af kræft og andre sygdomme.

Derfor er et uventet fund fra University of Notre Dame -forskere og deres samarbejdspartnere, relateret til den måde, hvorpå to særligt forskellige peptidantigener reagerer med en T-celle receptor (TCR), kaster en ny skruenøgle ind i processen med at bygge bedre molekyler til at udvikle immunterapier.

Den overraskende forskning, der viser peptidtilpasningsevne, blev offentliggjort mandag (17. september) i Naturens kemiske biologi . Brian Baker, John A. Zahm, C.S.C., Professor i strukturbiologi og formand for Institut for Kemi og Biokemi, var hovedforsker i undersøgelsen og arbejdede sammen med medforfattere fra Notre Dame samt Stanford University, Loyola University og University of Kentucky.

"Grundlæggende, vi opdagede, at T-celle receptorer kan være meget mere krydsreaktive, end vi tidligere havde forestillet os, hvilket er noget bekymrende for hele feltet, "sagde hovedforfatter Timothy Riley, Baker's tidligere kandidatforskningsassistent og nu medstifter og videnskabelig chef for startup Structured Immunity, et firma inkuberet gennem Notre Dame's IDEA Center, der har til formål at risikere immunterapeutiske midler på et tidligt stadium.

T -celler er en undertype af en hvid blodlegeme, der er ansvarlig for at mærke, om du er rask eller har en infektion, men de ignorerer ofte kræftceller som en potentiel trussel. Ved T-celle immunterapi, nogle af cellerne ændres til at indeholde receptorer, der gør det muligt for T -cellerne at søge og ødelægge specifikke, uønskede celler, når receptoren reagerer med specifikke peptidantigener, en handling, der kræves for at fremkalde et immunrespons. Mens behandlingen i nogle tilfælde er effektiv, hos andre, det kan ødelægge sunde celler. Derfor, forskere søger at forudsige reaktivitet og sikre, at reaktionen kun er specifik for de celler, de ønsker at målrette mod.

Forskere vidste, at der var mange millioner flere peptider, eller antigenmål, end TCR'er. De forventede, at receptorerne genkendte og tilpassede mange forskellige peptider, der har lignende egenskaber. I tilfælde af TCR undersøgt i den aktuelle forskning, DMF5, forskere vidste, at det genkendte hydrofobe peptidantigener, som er uopløselige i vand. Men K. Christopher Garcia, den yngre familieprofessor og professor i strukturbiologi ved Stanford University, advarede Baker om en anomali, der blev afdækket i hans egen forskning. Garcia bemærkede, at DMF5 også syntes at binde med en anden klasse af peptider - et, der var stærkt ladet og let opløseligt.

Baker's lab, som har erfaring med at analysere den TCR, besluttede at dykke dybere.

"Vi troede, at TCR ignorerede små forskelle (i det meget ladede mål) en lille smule, og fandt simpelthen lignende ting at genkende, "sagde Baker, som også er tilknyttet Harper Cancer Research Institute. "Men det var forkert. Vi opdagede, at dette peptid bevægede sig og tilpassede sig, så receptoren kunne binde, på en måde, som ingen havde set før. "

De to forskellige peptidantigener fungerede lige så godt ved binding med DMF5, stimulere receptoren og fremkalde et immunrespons. "Det er ikke ligegyldigt, hvordan det fungerer, så længe bindingen forekommer, "Sagde Riley.

Selvom opdagelsen er kendt for at øge forståelsen for, hvordan man udvikler immunterapier, det er en uventet udfordring at overvinde, Baker forklarede. Selvom den nuværende forskning blev afsluttet på kun en TCR, og at kun to peptider blev evalueret, bemærkede han, det er sandsynligt, at andre kan fungere på en lignende måde.

"Det væsentlige er, at folk forsøger at komme med forudsigelser for at udvikle disse modeller til terapi, og om den slags måder, du kan genkende mål på, "sagde han." Og dette er en ny, uventet komplikation. "

Forskere har behandlet viden om, at nogle TCR'er kan angribe raske celler såvel som de livstruende dem, de er blevet konstrueret til at tackle, og har indbygget den bekymring i deres studier. "Men for de mennesker, der forsøger at udnytte den biologi til at udvikle immunterapier, du skal være bekymret for dette nye problem og bygge det ind i hvilken designplatform du end har, "Sagde Baker.

Bevæbnet med denne nye opdagelse, imidlertid, Riley er klar til udfordringen. "Nu hvor vi har gode eksempler på, at en T-celle-receptor genkender flere peptidantigener, der er strukturelt forskellige, vi kan bruge dem til at bygge hypoteser og teste forudsigelser, " han sagde.