Forskere afkoder molekyle, der giver levende væv deres fleksibilitet

Den strækbarhed, der tillader levende væv at udvide sig, kontrakt, strække, og bøjning gennem et helt liv er resultatet af et proteinmolekyle kaldet tropoelastin. Bemærkelsesværdigt, dette molekyle kan strækkes til otte gange dets længde og vender altid tilbage til sin oprindelige størrelse.

Nu, for første gang, forskere har afkodet molekylstrukturen af ​​dette komplekse molekyle, samt detaljerne om, hvad der kan gå galt med dens struktur i forskellige genetisk drevne sygdomme.

Tropoelastin er forstadiemolekylet af elastin, som sammen med strukturer kaldet mikrofibriller er nøglen til fleksibilitet i væv, herunder hud, lunger, og blodkar. Men molekylet er komplekst, bestående af 698 aminosyrer i rækkefølge og fyldt med uordnede områder, så det har været en stor udfordring for videnskaben at optrevle dens struktur.

Den udfordring er blevet løst af et team af forskere, som brugte en kombination af molekylær modellering og eksperimentel observation til at bygge et atom-for-atom billede af molekylets struktur. Resultaterne vises i denne uge i Proceedings of the National Academy of Sciences i et papir af Markus Buehler, Jerry McAfee -professoren i teknik og leder af MIT -afdelingen for civil- og miljøteknik; Anna Tarakanova Ph.D. '17, en MIT postdoc; og tre andre ved University of Sydney og University of Manchester.

"Tropoelastins struktur har været undvigende, " siger Tarakanova. Traditionelle karakteriseringsmetoder er utilstrækkelige til at afkode dette molekyle, "fordi det er meget stort, uorden, og dynamisk." Men kombinationen af ​​computermodellering og eksperimentelle observationer, som dette hold brugte, "tillod os at forudsige en fuldstændig atomistisk struktur af molekylet, " hun siger.

Undersøgelsen viste, hvordan visse forskellige sygdomsfremkaldende mutationer i det enkelte gen, der styrer dannelsen af ​​tropoelastin, ændrer molekylets stivhed og dynamiske reaktioner, som i sidste ende kunne hjælpe med udformningen af ​​behandlinger eller modforanstaltninger til disse tilstande. Andre "kunstige" mutationer induceret af forskerne, som ikke svarer til nogen kendte naturligt forekommende mutationer, kan bruges til bedre at forstå funktionen af ​​den specifikke del af genet, der er påvirket af denne mutation.

"Vi er interesserede i at sondere en bestemt region af molekylet for at forstå funktionen af ​​den region, " siger Tarakanova. "Ud over at give elasticitet, molekylet spiller en nøglerolle i cellesignalering og celleadhæsion, påvirker cellulære processer, som er drevet af interaktioner med specifikke sekvenser i molekylet."

Undersøgelsen så også på de specifikke ændringer i tropoelastin-molekylet forårsaget af mutationer, der er forbundet med kendte sygdomme, såsom cutis laxa, hvor huden mangler elasticitet og hænger løst. "Vi viser, at en punktmutation forbundet med sygdommen forårsager ændringer i molekylet, der har implikationer - sygdommens mekanisme stammer faktisk fra [ændringerne på den] molekylære skala, " hun siger.

"Det er ikke kun vigtigt at forstå strukturen af ​​dette molekyle i forbindelse med sygdom, "siger Buehler, "men kan også sætte os i stand til at omsætte viden fra dette biomateriale til syntetiske polymerer, som kan designes til at opfylde visse tekniske behov. Konstruktion af balancen mellem orden og uorden i sammenhæng med ønskede egenskaber kunne åbne døre til nye designermaterialer."

Metoden, de brugte til at optrevle strukturen af ​​tropoelastin-molekylet, omfattede en teknik baseret på molekylær dynamik modellering og simulering. Mens denne tilgang er blevet brugt til at studere enklere molekylære strukturer, hun siger, "Dette er det første værk, hvor vi har vist, at det kan bruges til et stærkt uordnet molekyle på størrelse med tropoelastin, og validerede det derefter mod eksperimentelle data. "

Fremgangsmåden kombinerer at se på "molekylets globale struktur, at overveje den generelle oversigt", som den molekylære struktur skal passe ind i. Derefter, de ser i detaljer på lokale, sekundære strukturer i molekylet, som blev udtaget fra store mængder data i den videnskabelige litteratur fra eksperimentelt arbejde. "Forholdet mellem den lokale struktur og den globale struktur giver os et sammenligningspunkt med eksperimenter", der validerer deres resultater, hun siger.

De teknikker, de brugte, kunne anvendes til at forstå andre store, komplekse molekyler, tilføjer hun. "Mere generelt, Jeg tror, ​​at denne tilgang er anvendelig til store molekyler med en høj grad af lidelse - og efter nogle skøn indeholder halvdelen af ​​proteinerne i din krop områder med en høj grad af lidelse. Dette kan være en meget kraftfuld ramme for at se på mange slags [biologiske] systemer."