Team rapporterer teknologi, der muliggør præcisionsantibiotika

Forskere leder efter måder at udvikle antibiotika, der præcist kan målrette mod infektiøse bakterier. Øget specificitet kan hjælpe med at bekæmpe antibiotikaresistens og også spare "gode" bakterier for at blive angrebet af bredspektret antibiotika.

Bestræbelserne på at udvikle målrettede antibiotika er blevet begrænset af vanskeligheden ved hurtig diagnose og udviklingen af ​​målrettede drabsmekanismer.

En samarbejdsindsats mellem to professorer fra Boston College - en kemiker og en biolog - har ført til en ny platform, der muliggør hurtig opdagelse af molekyler, der potentielt kan genkende enhver bakteriestamme af interesse, teamet rapporterede for nylig i Journal of the American Chemical Society .

Den nye tilgang er baseret på fagvisning, en gennemprøvet strategi, der bruges til at oprette og screene peptidbiblioteker, der indeholder milliarder af forskellige sammensatte medlemmer, der vises på bakteriofag. Selvom det er et stærkt værktøj, fagvisning har været begrænset til brug sammen med peptiderne i naturlige aminosyrer, bemærkede forskerne.

Lektor i kemi Jianmin Gao og lektor i biologi Tim van Opijnen satte sig for at udvide fagets "kemiske rum" ved at indarbejde designerkemiske sprænghoveder, der dramatisk forbedrer et peptids styrke til at binde biologiske mål.

Screening af dette kemiske forstærkede bibliotek mod levende bakterier produceret kraftfuld, højselektive prober til at målrette mod to dødbringende antibiotikaresistente bakterielle patogener:methicillinresistente Staphylococcus aureus og colistinresistente Acinetobacter baumannii, teamet rapporterede i en artikel med titlen "Phage Display of Dynamic Covalent Binding Motifs Enables Facile Development of Targeted Antibiotics."

Gao sagde, at designerkemiske sprænghoveder introducerer en "reversibel kovalent bindingsmekanisme i fagbiblioteket, "som er fraværende i peptider af naturlige aminosyrer. Det kemisk forbedrede peptidbibliotek tillader potent og selektiv målretning af en bakterie af interesse, overvinde biologiske tilstande, der forstyrrer binding til patogener og undgå sunde humane celler.

"'Sprænghovedet' giver os mulighed for at finde på molekyler med øget styrke og selektivitet over for en bakteriestamme af interesse, "sagde Gao, hvis forskning støttes af National Institutes of Health. "Nu har vi et meget bedre bibliotek at bruge til screening og identifikation af stammerne af disse specifikke bakteriemolekyler."

I yderligere forsøg, Gao og van Opijnen fæstede med succes et generisk toksin til disse bakterier-målrettede molekyler, et betydeligt skridt fremad, der giver specificitet i behandlingen af ​​de to bakteriestammer.

"Dette nye, modificeret fagbibliotek viser, at det kan være en kraftfuld, multifunktionsværktøj, "sagde Gao." Først, det kan bruges til at generere billeddannelsesmidler til at bekræfte en mistanke om bakteriel infektion. Disse sonder går rundt og leder efter inficerede bakterier. Find dem og vedhæft dem. Sekund, vi kan vedhæfte et antibiotikum, og sonden vil tjene til at levere toksinet til den eneste bakteriestamme. Dette bringer os tættere på antibiotika med snævert spektrum. "

Gao og van Opijnen sagde, at den nye tilgang burde være anvendelig på en lang række bakterielle patogener, muliggør udvikling af målrettede antibiotika.

"Dette er et første skridt mod det langsigtede mål, "sagde Gao." Vi vil gerne udvide denne lovende tilgang til at udvikle målrettede antibiotika, der behandler disse specifikke stammer af dødelige og skadelige patogener. "

Gao sagde, at fremskridt inden for målrettet antibiotika vil forbedre patientplejen, og reducere den "stamme", der er placeret på nødvendige bakterier og deres udvikling af antibiotikaresistens.

"Med behandling fra bredspektret antibiotika, alle bakterier i kroppen føler belastningen, og de udvikler sig til at modstå antibiotika, "sagde Gao." Så vores i øjeblikket tilgængelige antibiotika tvinger til hurtig erhvervelse af resistens, hvilket er uønsket. Ideelt set vil vi gerne finde på noget, der selektivt er målrettet mod sygdomsfremkaldende bakterier. Behandl den stamme og kun den stamme, og på den måde behøver vi ikke at udslette de gode bakterier. "

Ud over Gao og van Opijnen, teamet omfattede Boston College -forskere Kelly A. McCarthy, Michael A. Kelly, Kaicheng Li, Samantha Cambray, og Azade S. Hosseini. Patrick Autissier, leder af BC's cellesorteringsfacilitet, leveret flowcytometrianalyse.