Nye materialer forbedrer leveringen af ​​terapeutisk messenger-RNA

I et fremskridt, der kan føre til nye behandlinger for en række sygdomme, MIT-forskere har udtænkt en ny måde at levere messenger-RNA (mRNA) ind i celler.

Messenger RNA, en stor nukleinsyre, der koder for genetisk information, kan lede celler til at producere specifikke proteiner. I modsætning til DNA, mRNA er ikke permanent indsat i en celles genom, så det kunne bruges til at producere et terapeutisk protein, der kun er nødvendigt midlertidigt. Det kan også bruges til at producere genredigerende proteiner, der ændrer en celles genom og derefter forsvinder, minimere risikoen for effekter uden for målet.

Fordi mRNA-molekyler er så store, forskere har haft svært ved at designe måder til effektivt at få dem ind i cellerne. Det har også været en udfordring at levere mRNA til specifikke organer i kroppen. Den nye MIT tilgang, som involverer pakning af mRNA til polymerer kaldet amino-polyestere, løser begge disse forhindringer.

"Vi er begejstrede for disse formuleringers potentiale til at levere mRNA på en sikker og effektiv måde, siger Daniel Andersen, en lektor i MIT's Department of Chemical Engineering og medlem af MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research og Institute for Medical Engineering and Science (IMES).

Anderson er seniorforfatter af papiret, som står i journalen Avancerede materialer . Papirets hovedforfattere er MIT postdoc Piotr Kowalski og tidligere gæstende kandidatstuderende Umberto Capasso Palmiero fra Politecnico di Milano. Andre forfattere er forskningsassistent Yuxuan Huang, postdoc Arnab Rudra, og David H. Koch Instituttets professor Robert Langer.

Polymer kontrol

Celler bruger mRNA til at bære proteinopbygningsinstruktioner fra DNA til ribosomer, hvor proteiner samles. Ved at levere syntetisk mRNA til celler, forskere håber at kunne stimulere celler til at producere proteiner, der kan bruges til at behandle sygdom. Forskere har udviklet nogle effektive metoder til at levere mindre RNA-molekyler, og en række af disse materialer har vist potentiale i kliniske forsøg.

MIT-holdet besluttede at pakke mRNA i nye polymerer kaldet amino-polyestere. Disse polymerer er biologisk nedbrydelige, og i modsætning til mange andre leveringspolymerer, de har ikke en stærk positiv ladning, hvilket kan gøre dem mindre tilbøjelige til at beskadige celler.

For at skabe polymererne, forskerne brugte en tilgang, der giver dem mulighed for at kontrollere polymerens egenskaber, såsom dens molekylvægt. Dette betyder, at kvaliteten af ​​de producerede polymerer vil være den samme i hver batch, hvilket er vigtigt for klinisk overgang og ofte ikke tilfældet med andre polymersyntesemetoder.

"At være i stand til at kontrollere molekylvægten og egenskaberne af dit materiale hjælper med at være i stand til reproducerbart at fremstille nanopartikler med lignende kvaliteter, og at producere bærere med udgangspunkt i byggesten, der er biokompatible, kunne reducere deres toksicitet, " siger Capasso Palmiero.

"Det gør klinisk oversættelse meget sværere, hvis du ikke har kontrol over reproducerbarheden af ​​leveringssystemet og de frigivne nedbrydningsprodukter, hvilket er en udfordring for polymerbaseret nukleinsyrelevering, " siger Kowalski.

Til denne undersøgelse, forskerne skabte et mangfoldigt bibliotek af polymerer, der varierede i sammensætningen af ​​aminoalkoholkernen og lactonmonomererne. Forskerne varierede også længden af ​​polymerkæder og tilstedeværelsen af ​​carbonatom-sidekæder i lactonunderenhederne.

Efter at have skabt omkring tre dusin forskellige polymerer, forskerne kombinerede dem med lipider, som hjælper med at stabilisere partiklerne, og indkapslet mRNA i nanopartiklerne.

I forsøg med mus, forskerne identificerede adskillige partikler, der effektivt kunne levere mRNA til celler og få cellerne til at syntetisere proteinet kodet af mRNA. Til deres overraskelse, de fandt også ud af, at flere af nanopartiklerne fortrinsvis akkumulerede i visse organer, inklusive leveren, lunger, hjerte, og milt. Denne form for selektivitet kan give forskere mulighed for at levere specifikke terapier til bestemte steder i kroppen.

"Det er udfordrende at opnå vævsspecifik mRNA levering, " siger Yizhou Dong, en lektor i farmaceutik og farmaceutisk kemi ved Ohio State University, som ikke var involveret i undersøgelsen. "Resultaterne i denne rapport er meget spændende og giver ny indsigt i kemiske egenskaber ved polymerer og deres interaktioner med forskellige væv in vivo. Disse nye polymere nanomaterialer vil lette systemisk levering af mRNA til terapeutiske anvendelser."

Målretning mod sygdom

Forskerne undersøgte ikke, hvad der får forskellige nanopartikler til at gå til forskellige organer, men de håber at kunne studere det spørgsmål yderligere. Partikler, der specifikt retter sig mod forskellige organer, kan være meget nyttige til behandling af lungesygdomme såsom pulmonal hypertension, eller til levering af vacciner til immunceller i milten, siger Kowalski. En anden mulig anvendelse er at bruge partiklerne til at levere mRNA, der koder for de proteiner, der kræves til genomredigeringsteknikken kendt som CRISPR-Cas9, som kan lave permanente tilføjelser eller deletioner til en celles genom.

Andersons laboratorium arbejder nu i samarbejde med forskere ved Polytechnic University i Milano på den næste generation af disse polymerer i håb om at forbedre effektiviteten af ​​RNA-levering og forbedre partiklernes evne til at målrette mod specifikke organer.

"Der er absolut et potentiale for at øge effektiviteten af ​​disse materialer ved yderligere modifikationer, og der er også potentiale til forhåbentlig at finde partikler med forskellig organspecificitet ved at udvide biblioteket, " siger Kowalski.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.