Hvordan celler genanvendes deres affaldsbortskaffelsessystemer for at fremme betændelse

G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er) er overalt i vores kroppe. De er indlejret i vores cellemembraner, hvor de fungerer som signaltransducere, giver celler mulighed for at reagere på deres eksterne miljøer. GPCR'er spiller en afgørende rolle i de fleste biologiske funktioner, herunder puls, blodtryk, vision, lugt, smag og allergiske reaktioner. GPCR -fejl kan føre til en række sygdomme, og mange terapeutiske lægemidler virker, fordi de påvirker disse proteiner. Alligevel er det grundlæggende i GPCR -struktur og funktioner ikke godt forstået.

Forskere ved University of California San Diego School of Medicine har afsløret ny indsigt i, hvordan celler udnytter GPCR'er og deres bortskaffelsessystemer til fjernelse af betændelse. Fundene, udgivet 18. september i Cellerapporter , foreslå, at nogle eksisterende kræftlægemidler, der hæmmer disse cellulære aktiviteter, kan genanvendes til behandling af vaskulær betændelse, som opstår når arterieblokerende plaque dannes ved åreforkalkning.

"Vi blev overraskede over at opdage, at GPCR'er og betændelse påvirkes af ubiquitination - en proces, der tidligere blev antaget kun at markere proteiner til destruktion, "sagde seniorforfatter JoAnn Trejo, Ph.d., professor i Institut for Farmakologi og associeret dekan for fakultetsanliggender ved UC San Diego School of Medicine. "I stedet, Vi har afsløret ny indsigt i både GPCR -funktion og ubiquitination. "

Når et molekyle, såsom et næringsstof, binder til en GPCR på ydersiden af ​​cellen, GPCR ændrer form. På den anden side af membranen, inde i cellen, et G-protein dokker på den nyligt re-positionerede GPCR. Afhængigt af typen af ​​signal og celle, at G-protein derefter starter en kaskade af molekylære begivenheder.

Trejo og team fokuserede på endotelceller, typen, der fører blodkar. I den sammenhæng, de studerede, hvordan GPCR -funktioner påvirkes af ubiquitination - en proces, hvor enzymer mærker proteiner med små molekyler kaldet ubiquitin. Som regel, et ubiquitin -mærke fortæller cellens affaldsmaskiner, at et protein er klar til nedbrydning. Men i dette tilfælde, ubiquitination har en anden funktion.

Forskerne fandt ud af, at GPCR tænder for en E3 -ligase, selve enzymet der ubiquitinerer, som udløser en kaskade af molekylære begivenheder, der i sidste ende tænder et andet protein, p38, hvilket igen fremmer betændelse.

Ifølge Trejo, en håndfuld lægemidler, der hæmmer E3 ubiquitin ligaser, er blevet godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af nogle kræftformer, herunder myelomatose og kappe cellelymfom, og flere andre er gået ind i kliniske forsøg.

"Men i betragtning af det store antal E3 -ligaser i menneskekroppen - der er mellem 600 og 700 - og deres forskellige funktioner, antallet af godkendte E3-målrettede lægemidler eller i kliniske forsøg er bemærkelsesværdigt lille, "Trejo sagde." Og det er første gang, at E3 -ligaser også har vist sig at spille en rolle i vaskulær betændelse, hvilket udvider de potentielle anvendelser for lægemidler, der hæmmer disse enzymer. Feltet er virkelig i sin vorden. "