Cryo-EM afslører strukturen af ​​protein, der er ansvarlig for at regulere kropstemperaturen

Et team ledet af Van Andel Research Institute (VARI) forskere har for første gang afsløret strukturen på atomniveau for TRPM2, et protein, der kan være et lovende lægemiddelmål for tilstande som Alzheimers sygdom og bipolar lidelse.

TRPM2 findes i hele kroppen og er integreret involveret i regulering af kropstemperatur, medierende immunrespons og styrende apoptose, den programmerede celledød. Det aktiveres af forskellige stimuli, herunder oxidativ stress, som skyldes kemiske ubalancer og er knyttet til talrige neurologiske tilstande.

"TRPM2 er helt afgørende for sund funktion, men indtil i dag, vi manglede nøgleindsigt i dets struktur og virkningsmekanisme, "sagde Juan Du, Ph.d., en assisterende professor ved VARI og co-seniorforfatter på et studie, der beskriver TRPM2s struktur, udgivet i dag i Natur "Det er vores håb, at disse fund vil virke skematisk til at designe bedre og hårdt nødvendige medicin til en lang række neurologiske tilstande."

Billederne på atomniveau af TRPM2 skildrer en klokke-lignende struktur, med et transmembrane domæneområde på klokkens skulder og et udvidet NUDT9-H domæne på klokkens læbe. De afslører også et nyt lægemiddelbindingssted for ADPR, et messengermolekyle forbundet med oxidativ stress og metabolisme, hvilket vælter den fremherskende opfattelse af, at TRPM2 binder ADPR på NUDT9-H-domænet. Disse afsløringer giver værdifulde detaljer, der kan informere designet af terapeutiske lægemidler til behandling af temperaturrelaterede sygdomme og forhindre neuronal død ved neurodegenerative sygdomme.

"Selvom vi længe har vidst, at TRPM2 er en vital komponent i mange biologiske processer og et muligt lægemiddelmål, vi vidste ikke præcis, hvordan det så ud, eller hvordan det fungerede, "sagde Wei Lü, Ph.d., en adjunkt ved VARI og medforfatter. "Dagens resultater ændrer det, og gå langt mod en mere omfattende forståelse af disse utroligt vigtige molekyler. "

TRPM2 tilhører TRP -superfamilien, en gruppe proteiner, der medierer reaktioner på sensoriske stimuli, såsom smerter, tryk, vision, temperatur og smag. Generelt kendt som ionkanaler, proteiner som TRP ligger inde i cellemembraner, fungerer som portvagter for kemiske signaler, der passerer ind og ud af cellen. De otte proteiner, der omfatter TRPM -underfamilien, er en del af denne bredere gruppe.

Til dato, TRPM2 er det fjerde TRPM -protein, der har sin struktur opløst på atomniveau og det andet TRPM -protein, der skal bestemmes ved atomopløsning ved VARI. I december, Lü og Du afslørede strukturen i TRPM4, som spiller en rolle i reguleringen af ​​blodtilførslen til hjernen. Det var den første struktur af et TRPM -protein bestemt ved atomopløsning.

Resultaterne blev muliggjort af VARI's state-of-the-art David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite, som gør det muligt for forskere at se nogle af livets mindste komponenter i udsøgte detaljer. VARIs største mikroskop, Titan Krios, er så kraftfuld, at den kan visualisere molekyler 1/10, 000. bredden af ​​et menneskehår.