Bakterieprotein efterligner DNA for at sabotere cellernes forsvar

Infektioner med Salmonella bakterie, ofte forårsaget af spisning eller håndtering af dårligt tilberedt kød eller æg, påvirker omkring 100 millioner mennesker om året på verdensplan. Den lidelse infektionen forårsager - mavekramper, feber og diarré - er resultatet af et ekstremt præcist sæt molekylære interaktioner mellem bakterien og det inficerede menneskes celler. I en ny undersøgelse offentliggjort i Journal of Biological Chemistry , forskere ved Imperial College London og Francis Crick Institute rapporterer nogle af detaljerne om hvordan Salmonella lukker ned for en immunbane efter infektion.

Når et patogen som Salmonella enterica inficerer en celle, cellen aktiverer en række signaler, kulminerer i, at visse gener bliver tændt for at aktivere beskyttende immunresponser. En gruppe af proteiner, der tænder immun-relaterede gener, er kendt som NF-?B-transkriptionsfaktorerne. Salmonella , imidlertid, producerer sit eget sæt af proteiner, der forhindrer dette i at ske.

"Disse (bakterielle proteiner) fungerer som en molekylær sakse, skære NF-kappaB transkriptionsfaktorer op og derved sabotere de inficerede cellers immunrespons, " sagde Teresa Thurston, efterforskeren hos Imperial, der overvågede arbejdet.

Disse saboterer proteiner, samlet kaldet zinkmetalloprotease effektorproteiner, opføre sig overraskende delikat for sabotører. I de menneskelige celler, der Salmonella enterica inficerer, der er fem forskellige typer NF-kappaB proteiner, men Salmonella effektorer skærer kun tre af dem op, efterlader de to andre uberørte.

"Interaktionen mellem værten og patogenet er meget kompleks, " sagde Thurston. "Så hvad jeg tror, ​​denne selektivitet betyder, er, at (de bakterielle proteiner) er i stand til at påvirke en bestemt arm af immunresponset, mens de holder andre arme uberørte. Og, på den måde, de finjusterer virkelig værtens immunrespons frem for at have en generel bombe-out effekt."

Thurstons hold, ledet af kandidatstuderende Elliott Jennings, ønskede at forstå, hvordan disse bakterielle proteiner var i stand til at opføre sig så præcist på molekylært niveau. For at gøre det, holdet producerede en detaljeret 3D-struktur af en af ​​dem, både alene og i kompleks med et humant NF-kappaB-protein.

De fandt en sofistikeret mekanisme for molekylær sabotage. NF-kappaB transkriptionsfaktorerne gør deres arbejde med at tænde for immunsystemets gener ved at binde sig til DNA på specifikke steder. Det Salmonella effektorproteiner antager den omtrentlige form og elektriske ladning af DNA-rygraden, i det væsentlige narre NF-kappaB-proteiner til at holde sig til dem i stedet for; når dette sker, det Salmonella protein skærer NF-kappaB-proteinet op.

Præcisionen, hvormed dette sker - kun målrettet mod tre ud af fem NF-kappaB-proteiner - er stærkt bestemt af den måde, hvorpå de bakterielle effektorer interagerer med en enkelt aminosyre i de målrettede NF-kappaB-proteiner.

"Med en enkelt ændring i aminosyresekvensen, vi kunne skabe et mål, der ikke længere kunne skæres, " sagde Thurston. "Også omvendt:Efter kun at have ændret én aminosyre, (effektoren) var derefter i stand til at spalte et protein, der normalt ikke var målrettet."

Med andre ord, de bakterielle proteiner skelner mellem de menneskelige proteiner baseret på kun én specifik aminosyre.

Sammen, disse resultater bidrager til et komplekst billede af hvordan Salmonella løber hårdt over sin menneskelige vært ved omhyggeligt at bryde nøglemolekyler i immunsignalveje.

"Måske når vi har et komplet billede af, hvordan bakterier får en over deres værter, vi kan flytte balancen til fordel for værten, " sagde Thurston. "I tilfælde af Salmonella infektion, dette kan være vigtigt, da mange af dødsfaldene er forbundet med immunkompromitterede patienter."