Ny chip måler flere cellulære reaktioner for at fremskynde opdagelse af lægemidler

At finde måder at forbedre lægemiddeludviklingsprocessen – som i øjeblikket er dyr, tidskrævende og har en astronomisk høj fejlrate – kan have vidtrækkende fordele for sundhedsvæsenet og økonomien. Forskere fra Georgia Institute of Technology har designet et cellulært interfacing-array ved hjælp af billig elektronik, der måler flere cellulære egenskaber og svar i realtid. Dette kunne gøre det muligt for mange flere potentielle lægemidler at blive grundigt testet for effektivitet og toksiske virkninger meget hurtigere. Det er derfor Hua Wang, lektor ved School of Electrical and Computer Engineering ved Georgia Tech, beskriver det som "at hjælpe os med at finde guldnålen i høstakken."

Farmaceutiske virksomheder bruger cellebaserede analyser, en kombination af levende celler og sensorelektronik, at måle fysiologiske ændringer i cellerne. Disse data bruges til high-throughput screening (HTS) under lægemiddelopdagelse. I denne tidlige fase af lægemiddeludvikling, målet er at identificere målveje og lovende kemiske forbindelser, der kunne udvikles yderligere - og at eliminere dem, der er ineffektive eller giftige - ved at måle cellernes fysiologiske reaktioner på hver forbindelse.

Fænotypisk test af tusindvis af kandidatforbindelser, hvor flertallet "svigter tidligt, "tillader kun de mest lovende at blive videreudviklet til lægemidler og måske i sidste ende at gennemgå kliniske forsøg, hvor lægemiddelsvigt er meget dyrere. Men de fleste eksisterende cellebaserede assays bruger elektroniske sensorer, der kun kan måle en fysiologisk egenskab ad gangen og ikke kan opnå holistiske cellulære responser.

Det er her, den nye cellulære sensing-platform kommer ind i billedet. "Innovationen i vores teknologi er, at vi er i stand til at udnytte udviklingen af ​​nano-elektroniske teknologier til at skabe cellulære grænsefladeplatforme med massivt parallelle pixels, " sagde Wang. "Og inden for hver pixel kan vi detektere flere fysiologiske parametre fra den samme gruppe af celler på samme tid." Den eksperimentelle quad-modalitet chip har ekstracellulær eller intracellulær potentialoptagelse, optisk detektion, cellulær impedansmåling, og bifasisk strømstimulering.

Wang sagde, at den nye teknologi tilbyder fire fordele i forhold til eksisterende platforme:

• Multimodal sansning:Chippens evne til at registrere flere parametre på den samme celleprøve giver forskere mulighed for omfattende at overvåge komplekse cellulære responser, afdække sammenhængene mellem disse parametre og undersøge, hvordan de kan reagere sammen, når de udsættes for stoffer. "Levende celler er små, men meget komplekse systemer. Lægemiddeladministration resulterer ofte i flere fysiologiske ændringer, men dette kan ikke detekteres ved hjælp af konventionel single-modal sensing, " sagde Wang.
• Stort synsfelt:Platformen giver forskere mulighed for at undersøge opførsel af celler i et stort aggregat for at se, hvordan de reagerer kollektivt på vævsniveau.
• Lille rumlig opløsning:Forskere kan ikke kun se på celler på vævsniveau, de kunne også undersøge dem ved enkeltcellet eller endda subcellulær opløsning.
• Lavprisplatform:Den nye array-platform er bygget på standard komplementære metaloxid-halvlederteknologier (CMOS), som også bruges til at bygge computerchips, og kan nemt skaleres op til masseproduktion.

Wangs team arbejdede tæt sammen med Hee Cheol Cho, lektor og Urowsky-Sahr Scholar i Pediatric Bioengineering, hvis hjerteregenereringslaboratorium er en del af Wallace Coulter Department of Biomedical Engineering ved Georgia Tech og Emory University. De brugte neonatale rotteventrikulære myocytter og hjertefibroblaster til at illustrere arrayets multiparametriske celleprofileringsevne til lægemiddelscreening. De seneste resultater blev offentliggjort i Royal Society of Chemistrys tidsskrift Lab on a Chip den 31. august, 2018.

Overvågning af cellulære responser i multi-fysiske domæner og holistisk multi-parametrisk cellulær profilering skulle også vise sig at være gavnlig ved screening af kemiske forbindelser, der kan have skadelige virkninger på visse organer, sagde Jong Seok Park, en post-doc stipendiat i Wangs laboratorium og en førende forfatter til undersøgelsen. Mange lægemidler er blevet trukket tilbage fra markedet efter opdagelser af, at de havde toksiske virkninger på hjertet eller leveren, for eksempel. Denne platform skal gøre det muligt for forskere at teste for organtoksicitet og andre bivirkninger i de indledende faser af lægemiddelopdagelsen.

Den eksperimentelle chip kan være nyttig til andre applikationer, herunder personlig medicin – f.eks. test af kræftceller fra en bestemt patient. "Patient til patient variation er enorm, selv med den samme type medicin, " sagde Wang. Det cellulære interface-array kunne bruges til at se, hvilken kombination af eksisterende lægemidler, der ville give den bedste respons og til at finde den optimale dosis, der er mest effektiv med minimal toksicitet for raske celler.

Chippen er i stand til at aktivere såvel som at føle. I fremtiden, Wang sagde, at mobildata fra chippen kunne uploades og behandles, og baseret på det, kommandoer til ny aktivering eller dataindsamling kan sendes til chippen automatisk og trådløst. Han forestiller sig rum og rum indeholdende kulturkamre med millioner af sådanne chips i fuldt automatiserede faciliteter, "bare automatisk udvælger nye lægemidler for os, " han sagde.

Ud over disse applikationer, Wang bemærkede den videnskabelige værdi af selve forskningen. Integrerede kredsløb og nanoelektronik er nogle af de mest sofistikerede teknologiplatforme skabt af mennesker. Levende celler, på den anden side, er komplekse produkter produceret gennem milliarder af års naturlig udvælgelse og evolution.

"Det centrale tema for vores forskning er, hvordan vi kan udnytte den bedste platform skabt af naturen med den bedste platform skabt af mennesker, " sagde han. "Kan vi lade dem arbejde sammen om at skabe hybride systemer, der opnår kapaciteter ud over kun biologi eller kun elektroniksystemer? Det grundlæggende videnskabelige spørgsmål, vi adresserer, er, hvordan vi kan lade uorganisk elektronik bedre interface med organiske levende celler."