Inspirerende opdagelse af nye lægemidler med pseudo-naturprodukter

Næsten en tredjedel af de tilgængelige lægemidler er baseret på naturlige produkter. Opdagelsen af ​​nye naturprodukter-inspirerede lægemidler, imidlertid, er langsom på grund af deres begrænsede kemiske mangfoldighed, deres høje kemiske kompleksitet og de deraf følgende lave udbytter. Herbert Waldmanns gruppe har fundet en måde at omgå disse begrænsninger ved at udvikle stoffer med nye molekylære rammer, der ikke ligner naturlige stoffer, men har de samme biologiske egenskaber.

Evolution har udviklet et væld af yderst effektive naturlige produkter, der opfylder væsentlige opgaver i både eukaryoter og prokaryoter. Deres virkemåde er hovedsageligt baseret på strukturelle egenskaber, der tillader en effektiv binding af målproteiner, hvilket resulterer i modulering af deres aktivitet. Disse egenskaber er blevet udvalgt og udviklet af naturen til næsten perfektion. Naturprodukters molekylære stilladser giver dermed et godt udgangspunkt af biologisk relevans for udvikling af naturlige produktinspirerede stoffer.

Gennem Biology Oriented Synthesis (BIOS) reduceres naturproduktstilladser strukturelt til mindre komplekse stilladser, der ikke mister deres egenskaber, men giver en bedre platform for syntetiske modifikationer. Imidlertid, den samme naturlige udvælgelsesproces, der skabte de naturlige produkter, begrænsede også deres antal og mangfoldighed. Af denne grund, naturprodukter fylder kun en relativt lille del af det kemiske rum, der er dækket af biologisk relevante stoffer.

Fragmenter afledt af naturlige produkter

Herbert Waldmanns gruppe har udviklet nye design- og synteseprincipper for at gå ud over det kemiske rum, der er udforsket af naturen, ved at kombinere principperne for BIOS og fragmentbaseret sammensat design. Enkelt sagt, stilladser fra forskellige naturprodukter blev fragmenteret og genforbundet til nye alternative molekylære rammer. For at opnå en højere potentiel bioaktivitet anvendte gruppen grundlæggende retningslinjer baseret på kendte strukturelle egenskaber ved naturlige produkter. Generelt, anvendte fragmenter bør stamme fra naturlige produkter med forskellige bioaktiviteter. De bør være biosyntetisk uafhængige for at kombinere forskellige strukturelle parametre for binding til proteiner. For at sikre strukturel diversitet bør fragmenterne indeholde komplementære heteroatomer. Da stereogent indhold korrelerer med bioaktivitet, fragmenterne skal også kombineres til et tredimensionelt stillads.

Efter disse principper blev en ny klasse af pseudo-naturprodukter designet, kaldet chromopynoner, da de består af en chroman og et tetrahydropyrimidinonfragment. Den iltrige chroman forekommer bredt i naturlige produkter med en række bioaktiviteter. Den nitrogenholdige tetrahydropyrimidinon er et kernefragment af en antibiotikaklasse. Biologiske undersøgelser af chromopynonerne afslørede en begrænsning i den øgede optagelse af glukose i cancerceller. Denne effekt skyldes hæmning af glukosetransportørerne GLUT -1 og -3 og fører til undertrykkelse af kræftcellevækst.

Da chromopynonerne afslørede en ny biologisk aktivitet, der ikke var relateret til de naturlige produkters moddele, kemikerne undrede sig over deres kemiske forhold. Atomforbindelsesmønstre, analyseret af kemiformatikværktøjer, føre til det tilsyneladende mærkelige fund, at chromopynonerne ikke er særlig naturlige produkt-lignende. Imidlertid, chromopynonerne er et produkt, som naturen ikke støder på. De optager et kemisk rum, der ikke overlapper med det rum, der er defineret af naturlige produkter og BIOS-forbindelser.

Denne banebrydende strategi giver adgang til større områder af det biologisk relevante kemiske rum, der ikke er dækket af naturen, og åbner døren til en ny klasse af naturinspirerede produkter med ny biologisk aktivitet. At forbinde mindre syntetiske fragmenter for at give komplicerede strukturer er en grundlæggende del af kemisk træning, og at gøre det i alternative mønstre kan føre til nye muligheder. Dette koncept og de underliggende designprincipper skal valideres yderligere ved at udvikle forskellige klasser af pseudo naturprodukter. Eksemplet på chromopynoner som en ny hæmmer af glukoseoptagelse i kræftceller vist her, lover at tjene som inspiration for nye lægemiddelopdagelsesprogrammer rettet mod tumormetabolisme.