Forstyrrelse af kommunikationen hos smitsomme bakterier

Kemikere i Konstanz har hæmmet biosyntesen af ​​et bakterielt signal og, som resultat, blokerede de smitsomme egenskaber af Pseudomonas aeruginosa, den mest almindelige kim, der findes i sundhedsfaciliteter.

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) betragter Pseudomonas aeruginosa som en kim, der kræver en hurtig indsats for at forhindre og kontrollere spredningen. Bakterierne kan forårsage en række sygdomme fra kroniske lungeinfektioner til sepsis. Som et resultat af dens stigende resistens over for mange antibiotika, sådanne infektioner er ofte livstruende. I stedet for at forsøge at udvikle et nyt antibiotikum til at bekæmpe Pseudomonas aeruginosa, kemiker Dr. Thomas Böttcher og hans team i Konstanz har fokuseret deres forskningsindsats på at hæmme virulensfaktorer i kimen. Disse omfatter toksiner og andre midler, som gavner infektionsprocessen. Til dette formål, forskerholdet udviklede en teknik til at måle hæmningen af ​​enzymer direkte i en levende celle. Metoden er beskrevet i det aktuelle nummer af Journal of the American Chemical Society ( JACS ).

Thomas Böttcher og den Konstanz-baserede doktorgradsforsker Michaela Prothiwa koncentrerede deres indsats om en specifik metabolisk vej i de bakterier, der er ansvarlige for biosyntesen af ​​signaler kaldet quinoloner. Pseudomonas aeruginosa bruger disse signaler til at koordinere produktionen af ​​virulensfaktorer. Quinoloner fungerer som kvorumsansende signaler:Bakterierne bruger disse molekyler til at kvantificere deres celleantal eller befolkningstæthed, meget ligesom den metode, der bruges til at bestemme et flertalsafstemning. Hvis quinolonerne signalerer, at deres antal og tæthed er stor nok, så begynder bakterierne at producere virulensfaktorer. Disse er ansvarlige for bakteriernes infektiøse egenskaber.

Målet med Konstanz-forskerholdet er at lukke ned for denne quinolonbaserede kommunikation. Enzymet PqsD spiller en central rolle i biosyntesen af ​​quinoloner. Forskerne var i stand til at udvikle et molekyle til at hæmme enzymet og dermed forhindre bakterierne i at producere quinoloner, der hjælper bakterierne med at bestemme deres befolkningstæthed. Hæmning af signalet gør dem ude af stand til at producere toksiner og virulensfaktorer. "Vi forstyrrer kommunikationen mellem mikroorganismerne, siger Thomas Böttcher.

Til dette formål, hans team af kemikere ved universitetet i Konstanz udviklede en ny metode til at søge efter enzymhæmmere. Indtil nu, enzymhæmmere var typisk blevet udviklet i cellefri systemer og havde ofte vist sig ineffektive i levende celler. En ny strategi ved hjælp af kemiske prober gør det nu muligt at måle hæmningen af ​​et enzym direkte i en levende celle. Biblioteker af kemiske forbindelser kan nu testes for at opdage inhibitorer for specifikke metaboliske veje i bakterier. Strategien er ikke begrænset til kun enzymet PqsD. I fremtiden, det vil også blive brugt til den specifikke udvikling af inhibitorer, der retter sig mod andre bakterielle metaboliske veje.

En anden publikation fra Thomas Böttchers forskerhold dukker op i Kemi – Et europæisk tidsskrift og fokuserer på virulensfaktorer og et lægemiddel, som WHO betragter som en "essentiel medicin". Denne forskning har til formål at forstå, hvorfor nogle enzymer i bakterier producerer små sideroforer lavet af enten to eller tre byggesten.

De metabolitter, der produceres ved cyklisering af to byggesten, omfatter virulensfaktorer for sygdomme, der påvirker fisk og insekter, mens en større forbindelse bestående af tre byggesten er i et af de vigtigste lægemidler, der bruges på verdensplan. Dette lægemiddel bruges under blodtransfusioner eller til at behandle sygdomme forårsaget af overskydende jern i blodbanen. Sammen med doktorgradsforsker Sina Rütschlin, Thomas Böttcher udviklede en ny model til at forklare, hvordan disse sideroforer fremstilles med enten to eller tre byggeklodser. Det fremtidige mål er at kunne tilpasse enzymer, der er optimeret til produktionen af ​​disse kemiske midler.