Forskere skinner lys over små peptidændringer, der påvirker immunsystemet

Humane leukocytantigen (HLA) molekyler er en gruppe proteiner, der hjælper immunsystemet med at identificere fremmede angribere som vira og bakterier, og som påvirker en lang række forskellige kliniske resultater, herunder infektion og kræft. Nu har forskere fra Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) gjort nogle vigtige indsigter i sammenhængen mellem genetisk mangfoldighed og de indviklede ændringer i peptider bundet til HLA -molekyler, der påvirker disse resultater.

De gener, der koder for HLA -molekyler, er ekstremt forskellige - den mest polymorfe del af det menneskelige genom - med forskellige HLA -varianter, der viser forskellige peptidantigener på celleoverfladen. Denne genetiske variation påvirker resultater lige så vidtgående som uønskede lægemiddelreaktioner, og om en patient vil reagere negativt på en donortransplantation.

Et internationalt team af samarbejdspartnere, ledet af Monash BDI's professor Anthony Purcell, demonstreret, at selv meget små ændringer i genetiske sekvenser i HLA -molekyler kan påvirke immunfunktionen dramatisk.

Deres fund, udgivet i dag i Naturkommunikation , have vigtige implikationer for at forstå, hvordan immunsystemet genkender inficerede celler i forskellige individer.

Det tværfaglige forskerteam undersøgte virkningen af ​​mikropolymorfisme på tre nært beslægtede HLA -molekyler forbundet på forskellige måder med lægemiddeloverfølsomhed og hiv 'elitekontrol' - hvor et individs immunsystem ser ud til at hjælpe med at holde hiv -infektion i skak.

"Den eneste forskel mellem disse HLA -molekyler er et par aminosyrer strategisk placeret i spalterne i disse molekyler, hvor peptidantigener sidder, "Sagde professor Purcell.

"Vi vidste, at der kan være subtile forskelle i den slags peptider, der er bundet til disse molekyler, men hvad vi ville gøre på en systematisk måde var at forstå, hvad forskellene er, og hvilken slags funktionel indvirkning forskellene kan have, " han sagde.

"Det er ret let nu at kortlægge polymorfisme, og kortlægge ændringer i aminosyresekvenser; Vanskeligheden er virkelig at oversætte det for at sige, hvad det kan betyde, for i nogen grad at kunne forudsige, hvordan forskellige alleler vælger forskellige peptidantigener, og hvordan dette påvirker immuniteten. "

"Det er påfaldende, at man med så små forskelle i HLA får både forskelle i peptidinteraktionen med HLA -molekylet og også i form af peptiderne, hvilket gør det til et drastisk anderledes mål for immunsystemet, "Dr. Patricia Illing, fælles første forfatter, sagde.

Professor Purcell sagde undersøgelsen, en del af forskningen i 25 år, givet grundlæggende indsigt, der kan hjælpe med at forklare sådanne processer som elitekontrol i hiv, eller hvorfor personer, der har nært beslægtede HLA -molekyler, kan have problematiske eller 'tabubelagte' uoverensstemmelser ved transplantation.

Den opnåede viden kan også hjælpe med udviklingen af ​​personlige vacciner.

"Efter min mening, forståelse for, hvordan polymorfisme påvirker antigenpræsentation eller peptidpræsentation faktisk vil hjælpe de forudsigelsesværktøjer, der vil blive brugt til at formulere vacciner, for eksempel ved kræft eller infektionssygdom, " han sagde.

Det har også bredere konsekvenser.

"Undersøgelsen hjælper os med at forstå, hvordan immunsystemet udvikler sig til at prøve forskellige måder at præsentere peptider på, og hvordan den menneskelige befolknings genetiske mangfoldighed er blevet formet af patogener, " han sagde.

Dette er den anden undersøgelse, der for nylig blev offentliggjort, hvor professor Purcell og andre forskere har gjort indsigt i peptider; et andet papir udgivet i Videnskabelig immunologi på 'trans-splejset peptider', fremhævede den uventede mangfoldighed af immunpeptidomet.