Syntetisk kemi tager anti-kræftforbindelser ud af søsneglen og ind i laboratoriet

Den naturlige verden, med al dens mangfoldighed, er et populært sted for forskere at gå på udkig efter nye lægemidler, herunder dem, der bekæmper kræft.

Men der er ofte et stort kløft mellem at finde en plante, svamp, eller bakterie, der indeholder et kandidatlægemiddel, og faktisk bringe en medicin på markedet. Måske bliver forbindelsen skyllet ud af den menneskelige krop for hurtigt til at være effektiv. Eller måske viser det sig, at du skal male et metrisk ton opdrættede havsprøjter op bare for at få et enkelt gram af stoffet.

Af den grund, det giver normalt mere mening at identificere en forbindelse med potentielle medicinske egenskaber og derefter lave den i laboratoriet, i stedet for at stole på organismer. Tit, forskere ser på de naturlige processer, der skaber forbindelserne til inspiration, mens de udvikler syntetiske analoger. Selvom denne "biomimetiske" metode virker, det har nogle begrænsninger. I mere end 10 år, Caltechs Brian Stoltz har ledt efter en bedre tilgang, og nu har han fundet den.

I december, Stoltz og hans forskerhold annoncerede, at de havde udviklet en ny syntetisk metode til at skabe to forbindelser, der har potentialet til at blive potente anti-cancer-lægemidler. Forbindelserne, jorumycin og jorunnamycin A, findes naturligt kun i kroppen af ​​en sort-hvid havsnegl, der lever i Det Indiske Ocean.

Begge disse forbindelser er baseret på et rygradsmolekyle kendt som bis-THIQ (bis-tetrahydroisoquinolin). I 40 års forskning i bis-THIQ-forbindelser, kun én er med succes bragt ind i kliniske omgivelser, siger Stoltz. Det håber han, at produktionsmetoden udviklet i hans laboratorium kan ændre på.

"Vi har nu en syntese, der vil lade os lave helt nye forbindelser, " siger han. "Det vil gøre os i stand til at lave noget virkelig interessant forskning i lægemiddelopdagelse."

Produktionsmetoden er kompleks, involverer brugen af ​​stoffer kaldet overgangsmetalkatalysatorer, men består i det væsentlige af at tilføje brintatomer til et enklere molekyle i en række trin. Tilsætningen af ​​hvert brintatom får molekylet til at folde længere ind i sig selv. Når den er helt foldet, molekylet er formet på en måde, der gør det tilbøjeligt til at binde sig til og beskadige DNA-molekyler. Medicin, der beskadiger DNA, kan virke kontraintuitive, men de er nyttige til at målrette mod kræftceller. Da kræftceller formerer sig hurtigere end raske celler, de skal replikere deres DNA oftere, og er derfor meget mere følsomme over for DNA-skader.

Mange forbindelser kan beskadige DNA, men tricket er at udvikle dem til medicin, der er giftige nok til at dræbe kræftceller, men ikke så skadelige, at de også dræber de raske celler. Den ideelle medicin vil forblive i menneskekroppen længe nok til at have en terapeutisk effekt, men ikke længere end omkring 24 timer.

At skræddersy en forbindelse til at have de egenskaber, der gør den til et effektivt lægemiddel, kan gøres ved at vælge, hvad Stoltz kalder "håndtag" - de forskellige atomer og grupper af atomer, der stikker af den molekylære rygrad. Ved at vælge specifikke håndtag til at sætte på en blanding, forskere kan give den de egenskaber, de ønsker.

Det er her Stoltz' produktionsmetode skinner. Nogle håndtag forstyrrer biologisk inspirerede synteser af bis-THIQ-forbindelser, men næsten ethvert håndtag vil fungere med Stoltz's metode, han siger.

"Det tog os 10 år at nå hertil, men nu kan vi lave nye analoger om en uge, " han siger.

Stoltz siger Eric Welin, en postdoc på dette forskerhold, fortjener meget af æren for at forfine syntesen til en elegant løsning.

"Det var hans kreativitet, køre, og beslutsomhed, der skubbede dette fremad, " siger Stoltz. "Der var en måde, hvorpå vi kunne have afsluttet dette projekt, som ville have været en B-plus løsning på problemet, men han pressede på for A-plus-versionen. Eric insisterede på at udvikle en metode, der kan producere enten "venstrehåndede" eller "højrehåndede" versioner af de endelige forbindelser efter behag, snarere end den normale 50/50-blanding af begge. Det er lidt som at vende en mønt og være i stand til at få den til altid at lande på hovedet."

Han krediterede også et andet medlem af sit forskerhold, kandidatstuderende Aurapat "Fa" Ngamnithiporn, med at udføre meget af det laboratoriearbejde, der er nødvendigt for at udføre den endelige syntese, og fortsætter med at producere nye ikke-naturlige analoger.

Yderligere forskning vil fokusere på at bruge syntesen til at udvikle kandidatlægemidler i samarbejde med Dennis Slamon, en onkolog ved UCLA.

Avisen beskriver deres resultater, med titlen "Koncise totalsynteser af (–)-jorunnamycin A og (–)-jorumycin muliggjort af asymmetrisk katalyse, " vises i udgaven af ​​20. december af Videnskab .