Forskere kortlægger det menneskelige genom i 4-D, når det folder sig

Et multiinstitutionelt team, der spænder over Baylor College of Medicine, Rice University, Stanford University og Broad Institute of MIT og Harvard har skabt det første højopløselige 4-D-kort over genomfoldning, spore et helt menneskeligt genom, når det folder sig over tid. Rapporten, som kan føre til nye måder at forstå genetiske sygdomme på, vises på forsiden af Celle .

Oprettelse af forbindelser

I årtier, forskere har mistanke om, at når en menneskelig celle reagerer på en stimulus, DNA -elementer, der ligger langt fra hinanden i genomet, finder hurtigt hinanden, danner sløjfer langs kromosomet. Ved at omarrangere disse DNA -elementer i rummet, cellen er i stand til at ændre, hvilke gener der er aktive.

I 2014, det samme team af forskere viste, at det var muligt at kortlægge disse sløjfer. Men de første kort var statiske, uden evnen til at se sløjferne ændre sig. Det var uklart, om i det overfyldte rum i kernen, DNA -elementer kunne finde hinanden hurtigt nok til at kontrollere cellulære reaktioner.

"Før, vi kunne lave kort over, hvordan genomet foldede sig, når det var i en bestemt tilstand, men problemet med et statisk billede er, at hvis intet nogensinde ændrer sig, det er svært at finde ud af, hvordan tingene fungerer, "sagde Suhas Rao, første forfatter til den nye undersøgelse. "Vores nuværende tilgang er mere som at lave en film; vi kan se folder, når de forsvinder og dukker op igen."

Én ring for at styre dem alle

For at spore foldeprocessen over tid, forskergruppen begyndte med at forstyrre cohesin, et ringformet proteinkompleks, der var placeret ved grænserne for næsten alle kendte sløjfer. I 2015, teamet foreslog, at cohesin skaber DNA -sløjfer i cellekernen ved en ekstruderingsproces.

"Ekstrudering fungerer som justeringen af ​​remlængden på en rygsæk, "forklarede Dr. Erez Lieberman Aiden, direktør for Center for Genome Architecture ved Baylor College of Medicine og seniorforfatter på det nye studie. "Når du fodrer remmen gennem hver side, det danner en sløjfe. DNA ser ud til at gøre det samme - bortset fra at kohesinringe ser ud til at spille justeringsrollen. "

Aiden sagde, at en afgørende forudsigelse af 2015 -modellen er, at alle sløjfer skal forsvinde i mangel af kohesin. I den nye forskning, Aiden, Rao og kolleger testede denne antagelse.

"Vi fandt ud af, at da vi forstyrrede samhørigheden, tusinder af sløjfer forsvandt, "sagde Rao, en lægestuderende ved Stanford University, Hertz Fellow og medlem af Aiden lab. "Derefter, når vi sætter cohesin tilbage, alle disse sløjfer kom tilbage - ofte i løbet af få minutter. Dette er præcis, hvad du ville forudsige fra ekstruderingsmodellen, og det tyder på, at den hastighed, hvormed cohesin bevæger sig langs DNA, er blandt de hurtigste for et kendt humant protein. "

Sløjfer kontra grupper

Men alt skete ikke, som forskerne forventede. I nogle tilfælde, sløjfer gjorde det stik modsatte af, hvad forskerne forventede.

"Da vi så tusindvis af sløjfer på tværs af genomet blive svagere, vi bemærkede et sjovt mønster, "sagde Aiden, også en McNair Scholar, Hertz Fellow og en seniorforsker ved Rice Universitys Center for Teoretisk Biologisk Fysik. "Der var et par ulige sløjfer, der faktisk blev stærkere. Derefter, da vi satte cohesin tilbage, de fleste sløjfer kom sig fuldstændigt - men disse ulige sløjfer gjorde igen det modsatte - de forsvandt! "

Ved at undersøge, hvordan kortene ændrede sig over tid, teamet indså, at ekstrudering ikke var den eneste mekanisme, der bringer DNA -elementer sammen. En anden mekanisme, kaldes opdeling, involverede ikke cohesin.

"Den anden mekanisme, vi observerede, er ganske anderledes end ekstrudering, "forklarede Rao." Ekstrudering har en tendens til at bringe DNA -elementer sammen to ad gangen, og kun hvis de ligger på det samme kromosom. Denne anden mekanisme kan forbinde store grupper af elementer med hinanden, selvom de ligger på forskellige kromosomer. Og det ser ud til at være lige så hurtigt som ekstrudering. "

Broad Institute Director Eric Lander, en medforfatter af et studie, sagde, "Vi begynder at forstå de regler, hvormed DNA -elementer samles i kernen. Nu hvor vi kan spore elementerne, når de bevæger sig over tid, de underliggende mekanismer begynder at blive tydeligere. "