OCTN:En transportør med relevans for human patofysiologi, opdagelse og diagnostik af lægemidler

I februar 2019 -udgaven af SLAS Discovery , en gennemgang af forskere fra University of Calabria (Italien) udforsker OLTN'er, en lille, men spændende gruppe af transportører, der åbner nye grænser inden for forskning i lægemiddeldesign for at forbedre lægemiddeltilførsel og forudsige lægemiddel-lægemiddelinteraktioner.

OLTN'er formidler strømmen af ​​fysiologiske organiske kationer gennem plasmamembranen af ​​celler. Blandt de tre medlemmer af underfamilien er OCTN1 og 2 er til stede hos mennesker, mens OCTN3 gik tabt under evolutionen. OCTN2 har en veletableret rolle i at opretholde homeostase af carnitin, en vigtig kofaktor til at producere energi fra fedtsyremetabolisme. Nogle nedarvede defekter af OCTN2 forårsager den primære carnitinmangel, en alvorlig muskelpatologi, der kan afhjælpes ved administration af carnitin som et lægemiddel. Bemærkelsesværdige mangler, der efterligner sygdomsegenskaberne, kan forårsages som bivirkninger af, at nogle lægemidler forstyrrer carnitinoptagelsen eller af en streng vegetarisk kost under graviditet eller barndom.

OCTN2's patofysiologiske rolle bekræftes også af dets tilstedeværelse i exosomer, nanovesikler frigivet i det ekstracellulære miljø involveret i celle til celle kommunikation. Interessant nok, OCTN1 -funktionen forbliver relativt uklar. Faktisk, ablation af dets gen forårsager tilsyneladende ingen problemer hos dyr. Imidlertid, nogle mutationer af OCTN1 hos mennesker er forbundet med inflammatoriske sygdomme, såsom Crohns sygdom.

Undersøgelser med de mest opdaterede metodiske fremgangsmåder fremhæver et link mellem OCTN1 og inflammation, hvilket tyder på, at molekyler med antiinflammatoriske eller antioxidante egenskaber kan være OCTN1-ligander. I denne ramme, ergothioneine, en svampemetabolit og acetylcholin er blevet foreslået. Sidstnævnte er en velkendt neurotransmitter, der også spiller en rolle ved betændelse via et ikke-neuronalt kolinerge system. Både OCTN1 og OCTN2 viser en sidefunktion i interaktion med kationiske lægemidler. Disse nye fund åbner nye grænser inden for forskning i lægemiddeldesign til forbedring af lægemiddeltilførsel og forudsigelse af lægemiddel-interaktioner.